投资逻辑
　　AD患者人群庞大，市场前景广阔。阿尔茨海默病（AD）是最常见的痴呆类型，轻度认知障碍（MCI）是介于认知正常和AD痴呆的中间阶段，具有向AD痴呆转归的高可能性。WHO报告显示，目前全球约有5000万痴呆症患者，其中60%-80%为AD患者。2022年美国65岁以上的AD患者约有650万，并且预计到2060年将增长至1380万。中国流行病学调查显示，中国60岁以上人口中AD患者约为983万人，MCI患者约为3877万人。
　　AD新药研发难度大，近期全球研发进展提振信心。AD现有改善认知类的药物包括多奈哌齐、卡巴拉汀、美金刚等小分子药物，以及国内批准的甘露特钠。AD领域新药研发难度极大，自2003年以来美国仅有Aduhelm一款AD新药获批，且疗效具有争议，商业化未获成功。近期AD领域单抗药物研发进展不断，极大提振了AD领域创新药研发信心和预期。
　　Biogen/卫材仑卡奈单抗临床III期成功，有望2023年获批。仑卡奈单抗（Lecanemab）是治疗脑内确认存在淀粉样蛋白病理的AD所致轻度认知障碍和轻度AD的抗淀粉样蛋白(Aβ)原纤维抗体。2022年11月30日，卫材和Biogen公布了Lecanemab大型全球III期验证性Clarity AD临床研究的结果。仑卡奈单抗组和安慰剂组治疗18个月后，主要终点CDR-SB较基线的平均变化分别为1.21和1.66分。仑卡奈单抗较安慰剂显著降低体认知与功能量表评分0.45分，降幅达27%。从治疗6个月开始的所有时间点，治疗组较安慰剂组的绝对差每3个月增加1次，治疗组的CDR-SB较基线有高度统计学显著差异。相比安慰剂组，治疗组所有关键次要终点也显示出高度统计学显著差异。2022年12月22日，仑卡奈单抗在中国的上市申请获得药监局受理。
　　礼来Donanemab III期达主要终点，头对头优于Aduhelm。2022年11月30日，礼来公布其药物Donanemab达III期试验达6个月所有主要终点和次要终点，为早期症状性阿尔茨海默病患者提供了首个与Aduhelm头对头比较数据。该试验主要终点为大脑淀粉样斑块清除，Donanemab组6个月时达标比例为37.9%，而Aduhelm组仅1.6%。关键的次要终点中，Donanemab组在6个月时脑部淀粉样蛋白水平与基线相比降低了65.2%，Aduhelm组为17.0%。
　　AD研发进展有望进一步催化需求，全球生物大分子CDMO供需格局预期持续向好。AD人群庞大，且单人用药量较大，市场需求量大，有望进一步催化全球生物大分子CDMO行业需求。根据我们测算，100万患者的Lecanemab或Donanemab的每年所需产能超过全球龙头CDMO企业，如Samsung Biologics、Lonza每年的生物大分子产能。因此，我们认为随着AD领域单抗类药物的积极进展，有望改善现有生物大分子CDMO的供需格局。
　　投资建议
　　建议关注全球及国内AD领域研发进展，关注相关药企及上游产业链投资机遇。
　　建议关注：药明生物，恒瑞医药，先声药业等。
　　风险提示
　　新冠疫情发展变化风险，创新药研发风险，产品产能不及预期风险，行业政策监管风险，订单及销售不及预期风险，医保谈判不及预期风险，国内和海外市场竞争加剧风险，汇率波动风险等。

研究报告全文：投资逻辑AD患者人群庞大市场前景广阔阿尔茨海默病AD是最常见的痴呆类型轻度认知障碍MCI是介于认知正常和AD痴呆的中间阶段具有向AD痴呆转归的高可能性WHO报告显示目前全球约有5000万痴呆症患者其中60-80为AD患者2022年美国65岁以上的AD患者约有650万并且预计到2060年将增长至1380万中国流行病学调查显示中国60岁以上人口中AD患者约为983万人MCI患者约为3877万人AD新药研发难度大近期全球研发进展提振信心AD现有改善认知类的药物包括多奈哌齐卡巴拉汀美金刚等小分子药物以及国内批准的甘露特钠AD领域新药研发难度极大自2003年以来美国仅有Aduhelm一款AD新药获批且疗效具有争议商业化未获成功近期AD领域单抗药物研发进展不断极大提振了AD领域创新药研发信心和预期Biogen卫材仑卡奈单抗临床III期成功有望2023年获批仑卡奈单抗Lecanemab是治疗脑内确认存在淀粉样蛋白病理的AD所致轻度认知障碍和轻度AD的抗淀粉样蛋白A原纤维抗体2022年11月30日卫材和Biogen公布了Lecanemab大型全球III期验证性ClarityAD临床研究的结果仑卡奈单抗组和安慰剂组治疗18个月后主要终点CDR-SB较基线的平均变化分别为121和166分仑卡奈单抗较安慰剂显著降低体认知与功能量表评分045分降幅达27从治疗6个月开始的所有时间点治疗组较安慰剂组的绝对差每3个月增加1次治疗组的CDR-SB较基线有高度统计学显著差异相比安慰剂组治疗组所有关键次要终点也显示出高度统计学显著差异2022年12月22日仑卡奈单抗在中国的上市申请获得药监局受理礼来DonanemabIII期达主要终点头对头优于Aduhelm2022年11月30日礼来公布其药物Donanemab达III期试验达6个月所有主要终点和次要终点为早期症状性阿尔茨海默病患者提供了首个与Aduhelm头对头比较数据该试验主要终点为大脑淀粉样斑块清除Donanemab组6个月时达标比例为379而Aduhelm组仅16关键的次要终点中Donanemab组在6个月时脑部淀粉样蛋白水平与基线相比降低了652Aduhelm组为170AD研发进展有望进一步催化需求全球生物大分子CDMO供需格局预期持续向好AD人群庞大且单人用药量较大市场需求量大有望进一步催化全球生物大分子CDMO行业需求根据我们测算100万患者的Lecanemab或Donanemab的每年所需产能超过全球龙头CDMO企业如SamsungBiologicsLonza每年的生物大分子产能因此我们认为随着AD领域单抗类药物的积极进展有望改善现有生物大分子CDMO的供需格局投资建议建议关注全球及国内AD领域研发进展关注相关药企及上游产业链投资机遇建议关注药明生物恒瑞医药先声药业等风险提示新冠疫情发展变化风险创新药研发风险产品产能不及预期风险行业政策监管风险订单及销售不及预期风险医保谈判不及预期风险国内和海外市场竞争加剧风险汇率波动风险等敬请参阅最后一页特别声明1行业深度研究内容目录阿尔兹海默症患者人群庞大现有药物以小分子药物为主4AD及AD引起的MCI4AD患者人群庞大4AD及MCI国外诊疗指南5AD及MCI中国诊疗指南6AD领域新药研发难度极大近期单抗类药物突破不断8Biogen卫材阿兹海默症新药LecanemabIII期成功8Aduhelm头对头礼来donanemabIII期达主要终点12AD领域在研药物管线梳理12AD新药研发进展有望进一步催化需求CDMO下一风口将至15Lecanemab和Donanemab用法用量测算15AD单抗类药物所需CDMO产能测算15投资逻辑19投资建议19风险提示19图表目录图表1AD疾病发展过程4图表21990年至2019年我国主要疾病死因顺位变化5图表3中国AD患者推荐治疗方式7图表4图表4国内已上市的临床常用的AD治疗药物8图表52016-2021年AD治疗药物国内样本医院销售额元8图表6Lecanemab作用于A聚集物9图表7ClarityAD临床研究方案9图表8主要终点CDR-SB变化值18个月10图表9lecanemab正在进行的临床试验11图表10Donanemab靶向A的特定形式12图表112022年AD在研药物管线13图表12图表12针对AD的III期药物分布14图表13国内AD临床试验14图表14抗体药物制备过程15敬请参阅最后一页特别声明2行业深度研究图表15海外重点CDMO公司生物大分子产能梳理17图表16药明生物产能梳理18敬请参阅最后一页特别声明3行业深度研究阿尔兹海默症患者人群庞大现有药物以小分子药物为主AD及AD引起的MCI阿尔茨海默病AlzheimersdiseaseAD是最常见的痴呆类型其起病隐匿早期诊断困难导致认知障碍精神行为问题和社会及生活功能丧失AD的发展过程主要分为三个阶段临床前ADpreclinicalADAD源性轻度认知障碍mildcognitiveimpairmentduetoADMCIduetoAD和AD源性痴呆dementiaduetoADAD源性痴呆又进一步分为轻度中度重度三个阶段图表1AD疾病发展过程来源Pubmed国金证券研究所轻度认知障碍mildcognitiveimpairmentMCI是介于认知正常和AD痴呆的中间阶段具有向AD痴呆转归的高可能性MCI的病因分为前驱期AD所致MCI脑血管病所致MCImildcognitiveimpairmentduetocerebralvasculardiseaseMCI-CVD血管危险因素所致MCImildcognitiveimpairmentduetovascularriskfactorsMCI-VRF和其他原因所致MCIAD患者人群庞大1990年至2019年我国AD及其他痴呆的死因顺位变化2019年导致我国人群死亡的前5位疾病分别为脑血管疾病缺血性心脏病慢性阻塞性肺疾病肺癌和AD过去30年间我国因AD导致死亡的顺位从1990年的第10位上升至2019年的第5位但AD的标化死亡率下降了039敬请参阅最后一页特别声明4行业深度研究图表21990年至2019年我国主要疾病死因顺位变化来源中国阿尔兹海默病报告2021国金证券研究所WHO报告显示目前全球约有5000万痴呆症患者其中60-80为AD患者美国2022AlzheimersDiseaseFactsandFigures报告显示2022年美国65岁以上的AD患者约有650万并且预计到2060年将增长至1380万中国流行病学调查显示中国60岁以上人口中AD的患病率约为39由此计算的AD患者约为983万人中国60岁以上人口中MCI的患病率约为155由此计算MCI患者约为3877万人AD所致MCI占比为295根据ADI估计全球75的认知症患者没有得到诊断在一些中低收入国家这一比例可能高达90在这些国家对认知症的刻板印象和缺乏认识仍然是诊断的主要障碍全世界有5500多万人患有认知症随着每天的增长这一数字变得更加惊人预计到2030年将达到7800万世界卫生组织WHO认知症公共卫生应对全球行动计划的目标是到2025年至少有50的国家诊断出50的认知症患者阿尔茨海默病是老年性痴呆主要的组成部分统计显示我国阿尔茨海默病患者超过1000万居全球之首预计到2050年将突破4000万AD及MCI国外诊疗指南抗AD一线治疗药物EFNS及APA指南均一致推荐FDA批准的乙酰胆碱酯酶抑制剂敬请参阅最后一页特别声明5行业深度研究AChEI如多奈哌齐卡巴拉汀和加兰他敏及谷氨酸N-甲基-口天冬氨酸NMDA受体拮抗剂美金刚为AD的一线治疗药物无论是从其病理机制还是临床大量的研究均验证了其疗效的有效性和安全性AChEIs治疗轻度中度AD患者的认知和非认知症状有效LevelA也有研究支持AChEIs用于重度AD患者的治疗美金刚治疗中重度AD患者认知和非认知症状有效LevelA非认知症状激越妄想的治疗效果优于其他症状LevelB指南指出美金刚也可用于轻度AD患者的治疗联合用药获益更大2008年ACP和AAFP的指南明确指出虽然目前的治疗药物能有效控制病情的进展但很难让患者及家属感觉到症状的显著改善EFNS及APA指南指出联合AChEI和美金刚治疗比单独应用AChEI更有效两者联合有相互增效的作用有研究结果显示2种AChEIs适当剂量的联合应用也较单独使用1种AChEI疗效更好坚持随访并对疗效进行评估EFNS指南建议应至少每36个月随访1次对治疗进行评估如使用简易智能状态检查表MMSE以根据评估结果调整药物的剂量及治疗方案确保疗效的有效性AD及MCI中国诊疗指南在中国根据阿尔茨海默病的诊疗规范2020年版针对AD的治疗主要包括改善认知的药物和针对精神行为症状的药物治疗及非药物干预1改善认知药物胆碱酯酶抑制剂多奈哌齐通过竞争性和非竞争性抑制乙酰胆碱酯酶从而提高神经元突触间隙的乙酰胆碱浓度卡巴拉汀属氨基甲酸类能同时抑制乙酰胆碱酯酶和丁酰胆碱酯酶谷氨酸受体拮抗剂美金刚作用于大脑中的谷氨酸-谷胺酰胺系统为具有中等亲和力的非竞争性N-甲基-D-天冬氨酸拮抗剂对中度或中重度的阿尔茨海默病患者使用1种胆碱酯酶抑制剂和美金刚联合治疗可以获得更好的认知日常生活能力和社会功能改善精神行为症状2019年11月2日国家药品监督管理局有条件批准了甘露特钠胶囊用于治疗轻度至中度阿尔茨海默病2针对精神行为症状的药物治疗抗精神病药主要用于控制严重的幻觉妄想和兴奋冲动症状抗精神病药使用应遵循小剂量起始根据治疗反应以及不良反应缓慢增量症状控制后缓慢减量至停药的原则使用常用的药物包括利培酮奥氮平喹硫平等抗抑郁药主要用于治疗抑郁轻度激越和焦虑常用的药物如曲唑酮舍曲林西酞普兰米氮平等心境稳定剂可缓解冲动和激越行为等症状常用药物如丙戊酸钠3针对精神行为症状的非药物干预非药物干预方法有环境治疗感官刺激治疗行为干预音乐治疗舒缓治疗香氛治疗认可疗法认知刺激治疗等多种形式采用非药物干预措施可促进和改善功能促进社会活动和体力活动增加智能刺激减少认知问题处理行为问题解决家庭冲突和改善社会支持敬请参阅最后一页特别声明6行业深度研究图表3中国AD患者推荐治疗方式来源阿尔茨海默病的诊疗规范2020年版国金证券研究所根据2021年版阿尔茨海默病源性轻度认知障碍诊疗中国专家共识目前针对AD源性MCI的治疗方式包括非药物治疗和药物治疗药物治疗方面目前尚无用于AD源性MCI治疗的药物获批临床中尝试使用AD治疗药物及以A抗体为主的免疫治疗分泌酶抑制剂等方法干预AD源性MCI多奈哌齐针对胆碱酯酶抑制剂的研究结果表明多奈哌齐治疗6个月显著改善AD源性MCI患者的步态并降低跌倒的发生率对于前驱期AD包括AD源性MCI的患者多奈哌齐10mgd治疗1年降低患者海马萎缩率45也降低皮质厚度变化率和基底前脑萎缩的进展在AD源性MCI的治疗中在前25年左右具有延缓效果但其之后的认知障碍进展速度加快另一项RCT结果提示多奈哌齐在用药第1年有延缓AD源性MCI向AD进展的作用但第3年其效果与安慰剂无差别利凡斯的明在一项纳入1018例MCI患者48个月的临床试验结果显示利凡斯的明治疗未能表现出对MCI向AD进展的延缓利凡斯的明组中173进展为AD安慰剂组为214两组间认知测试评分未见差异加兰他敏观察加兰他敏的两项临床研究分别纳入990例和1058例MCI患者在24个月的治疗中第一项研究结果表现出对临床痴呆评定量表ClinicalDementiaRatingscaleCDR评分下降的改善但第二项研究结果未见差异值得注意的是加兰他敏治疗组病死率略有增加14比03美金刚美金刚主要被批准用于中重度AD治疗其在MCI患者中应用的研究较少一项小样本研究纳入75名受试者发现接受美金刚治疗的患者的语义记忆得到改善另有研究结果显示美金刚加兰他敏的治疗对前驱性AD包括AD源性MCI患者的认知改善有一定益处但因加兰他敏的安全性问题提前终止美金刚用于AD源性MCI的治疗效果仍需在更大的队列研究证实EGb761研究发现一些植物提取物如银杏叶提取物EGb761对AD源性的MCI治疗很可能有效荟萃分析结果显示EGb761对改善MCI患者的认知功能日常生活活动和整体临床评估均具有潜在获益国内已上市用于改善认知症状的药物包括胆碱酯酶抑制剂多奈哌齐利斯的明卡巴拉汀加兰他敏石杉碱甲N-甲基-D-天冬氨酸NMDA受体拮抗剂盐酸美金刚银杏叶提取物片及2019年获批的新药甘露特钠胶囊敬请参阅最后一页特别声明7行业深度研究图表4图表1国内已上市的临床常用的AD治疗药物来源中国阿尔兹海默病报告2021国金证券研究所其中多奈哌齐和美金刚是国内最常用的治疗AD的药物在2016-2022年占据比较大的市场份额图表52016-2021年AD治疗药物国内样本医院销售额元60000000050000000040000000030000000020000000010000000002016201720182019202020212022多奈哌齐卡巴拉汀利斯的明加兰他敏美金刚来源PDB国金证券研究所非药物治疗包括1生活方式干预饮食睡眠改善2认知干预记忆训练定向训练语言交流能力训练计算训练3运动训练4其它疗法重复经颅磁刺激repetitivetranscranialmagneticstimulationrTMS经颅直流电刺激transcranialdirectcurrentstimulationtDCSAD领域新药研发难度极大近期单抗类药物突破不断Biogen卫材阿兹海默症新药LecanemabIII期成功Lecanemab药物代号BAN2401是由Biogen和卫材合作开发的一款针对阿兹海默症AD的在研产品lecanemab能选择性的结合并中和消除可溶性的有毒的淀粉样A聚集物以此减缓阿兹海默症患者的神经退行过程敬请参阅最后一页特别声明8行业深度研究图表6Lecanemab作用于A聚集物来源公司官网国金证券研究所ClarityAD研究设计卫材ClarityAD是一项全球验证性III期安慰剂对照双盲平行组随机试验在北美欧洲和亚洲的235个研究中心纳入了1795例早期AD患者仑卡奈单抗组898例安慰剂组897例按11将患者随机分组两组分别接受每两周一次的10mgkg静脉给药的安慰剂或仑卡奈单抗治疗持续18个月并根据临床亚组AD或轻度AD引起的MCI基线时是否给予已获批的AD对症治疗药物如乙酰胆碱酯酶抑制剂美金刚或联用这两种药物ApoE4携带状态和地理区域对随机化进行分层分析患者纳入标准包括但不限于高血压糖尿病心脏病肥胖肾脏疾病和抗凝药物治疗由于卫材在ClarityAD研究中采用了多元化的招募策略美国随机分组的患者中分别有45和225的非裔与西班牙裔研究主要终点临床痴呆综合评定量表CDR-SBClinicalDementiaRatingSumofBoxes和整体认知与功能量表评分较基线的变化值关键次要终点是淀粉样正电子发射断层扫描PETCentiloidsAD评估量表-认知功能子表14ADAS-Cog14AD综合评分ADCOMS和阿尔兹海默病协作研究组MCI日常活动表ADCSMCI-ADL较基线的变化值此外在可选亚组研究中评估了通过tauPETn257和AD病理的脑脊液CSF生物标志物n281测量的脑tau病理学的纵向变化图表7ClarityAD临床研究方案来源公司官网国金证券研究所9月28日卫材和Biogen宣布ClarityADIII期临床达到了降低CDR-SB评分主要临床终点和所有关键次要临床终点在治疗18个月之后在ITT人群中lecanemab相比安慰剂降低了27的CDR-SB评分降低了045分p000005并且从治疗6个月起到所有时间点lecanemab均能显著降低CDR-SB评分p001lecanemab也具有统计敬请参阅最后一页特别声明9行业深度研究学显著性的达到了所有关键次要终点安全性结果显示lecanemab治疗组的淀粉样蛋白相关的影像学异常水肿积液ARIA-E的发生率为125而安慰剂组为17lecanemab治疗组有症状的ARIA-E的发生率为28安慰剂组为00淀粉样蛋白相关的影像学异常脑微出血脑大出血和浅表性铁黄沉着ARIA-H在治疗组的发生率为170对照组的发生率为87有症状的ARIA-H在治疗组的发生率为07对照组的发生率为02独立的ARIA-H在两组之间没有不平衡88vs76ARIA-H的总体发生率在治疗组为213在对照组为932022年11月30日卫材和渤健在加州旧金山举行的2022年阿尔茨海默病临床试验CTAD会议上卫材将公布仑卡奈单抗开发代码BAN2401大型全球III期验证性ClarityAD临床研究的结果试验药物仑卡奈单抗是治疗脑内确认存在淀粉样蛋白病理的阿尔茨海默病AD所致轻度认知障碍MCI和轻度AD统称为早期AD的抗淀粉样蛋白A原纤维抗体ClarityAD有效性结果仑卡奈单抗组和安慰剂组治疗18个月后主要终点CDR-SB较基线的平均变化分别为121和166分仑卡奈单抗治疗18个月较安慰剂显著改降低体认知与功能量表评分045分95置信区间CI-067-023P000005降幅达27从治疗6个月开始的所有时间点治疗组较安慰剂组的绝对差每3个月增加1次治疗组的CDR-SB较基线有高度统计学显著差异所有p值均001相比安慰剂组治疗组所有关键次要终点也显示出高度统计学显著差异p0001在淀粉样PET亚组试验中仑卡奈单抗治疗组自治疗3个月开始就显著减轻淀粉样斑块负担治疗组和安慰剂组的Centiloids平均变化值分别为-555和36平均差-59195CI-626-556P000001基于ADAS-Cog14评分仑卡奈单抗治疗18个月后延缓了26的认知功能减退平均差-14495CI-227-061P000065基于ADCCOMS评估仑卡奈单抗治疗18个月后延缓了24的疾病进展平均差-005095CI-0074-0027P000002基于ADCSMCI-ADL评分仑卡奈单抗治疗18个月后延缓了37的日常生活能力减退平均差201695CI12082823P000001此外主要分层分析显示在所有疾病分期亚组中AD所致MCI或轻度ADApoE4携带未携带或携带是否联用已获批的AD对症治疗药物以及所属地理区域北美洲亚洲或欧洲仑卡奈单抗治疗18个月的CDR-SBADAS-Cog14和ADCSMCI-ADL改善结果均一致图表8主要终点CDR-SB变化值18个月来源公司官网国金证券研究所ClarityAD安全性结果仑卡奈单抗治疗组最常见的不良事件10是注射部位反应仑卡奈单抗264安慰剂74ARIA-H合并脑微出血大量脑出血和表面铁沉积症仑卡奈单抗173安慰剂90ARIA-E水肿渗出性改变仑卡奈单抗126安慰剂17头疼仑卡奈单抗111安慰剂81以及跌倒仑卡奈单抗104安慰剂96注射部位反应绝大部分为轻中度12级96且主要发生于首次给药时75在18个月的双盲试验期间仑卡奈单抗组和安慰剂的死亡率分别为07和08没有发现与仑卡奈单抗治疗或淀粉样蛋白相关的影像学异常ARIA相关的死亡分别有14敬请参阅最后一页特别声明10行业深度研究和113的仑卡奈单抗治疗组与安慰剂组的患者发现严重不良事件治疗组与安慰剂组治疗期间报告的不良事件TEAE发生率分别为889和819TEAE所致治疗组与安慰剂组的停药率分别为69和29总体上根据II期试验结果仑卡奈单抗的ARIA发病率符合预期范围在影像学上ARIA-E事件主要表现为轻中度占ARIA-E患者的91或无症状占ARIA-E患者的78且主要见于治疗前3个月内占ARIA-E患者的71并在检测出ARIA-E后4个月内自行缓解占ARIA-E患者的8128接受仑卡奈单抗治疗的有症状ARIA-E患者中最常见头痛视觉障碍和意识错乱在仑卡奈单抗组和安慰剂组中有症状ARIA-H的发生率分别为07和02在仑卡奈单抗89和安慰剂78之间未观察到单独ARIA-H即在未发生ARIA-E的参与者中发生ARIA-H失衡与ApoE4携带者相比ARIA-E和ARIA-H在ApoE4非携带者中更少见而ApoE4纯合子携带者较ApoE4杂合子携带者发生频率更高在核心研究和随后的开放标签扩展研究中安慰剂组1897和仑卡奈单抗组21608合并脑出血的死亡率均为01其中接受仑卡奈单抗治疗的2例患者死亡发生在开放标签扩展研究中2例患者均存在明显的合并症以及抗凝治疗导致的大出血或死亡的危险因素因此研究者评估认为该死亡病例与仑卡奈单抗治疗无关ClarityAD研究影像学血清和CSF生物标志物评估结果评估了仑卡奈单抗治疗后的淀粉样蛋白tau蛋白和神经变性的影像学血清和CSF生物标志物仑卡奈单抗治疗后CSF和血清淀粉样蛋白生物标志物A4240比率提示早期和持续的逆转淀粉样蛋白的作用仑卡奈单抗治疗18个月后平均淀粉样蛋白PET为2299Centiloids低于淀粉样蛋白的阳性阈值30CentiloidsTau生物标志物评估提示清除淀粉样蛋白可改善CSF和血清p-taup-tau181水平而p-tau是AD病理通路中淀粉样蛋白的下游生物标志物Tau蛋白PET分析表明与安慰剂相比仑卡奈单抗治疗延缓了颞叶内的Tau蛋白沉积并改善了总Tau蛋白t-tau沉积根据神经变性的生物标志物评估仑卡奈单抗改善了血清胶质纤维酸性蛋白GFAP星形胶质细胞活化的标志物和CSF神经颗粒素突触功能障碍的标志物且经治疗后均恢复至正常水平而仑卡奈单抗和安慰剂之间的CSF或血清神经纤维轻链无显著差异ClarityAD结果在卫材的验证性期研究ClarityAD中仑卡奈单抗在不同认知和功能量表以及亚组人种民族合并症之间证实了结果的一致性根据CDR评估仑卡奈单抗治疗使疾病进展位下一阶段的风险降低了31风险比069基于观察到的数据和外推至30个月的CDR-SB进行的斜率分析表明仑卡奈单抗治疗255个月相当于安慰剂18个月时的水平这表明仑卡奈单抗可以延缓疾病进展达75个月基于期试验数据的模拟模型提示仑卡奈单抗可能将疾病进展速度减缓2531年帮助患者可以更久的维持在AD的早期阶段此外仑卡奈单抗还能维持患者健康相关的生活质量减轻照料者的负担减少评分恶化23-56认知和功能疾病进展健康相关的生活质量以及照料者负担等方面的证据共同表明仑卡奈单抗治疗可为患者照料者临床医生和社会带来有积极的益处此外lecanemab还在进行更多适应症和患者人群的临床研究包括针对早期临床前AD的AHEAD3-45研究针对维持治疗剂量研究的201研究针对皮下注射的301研究针对中国患者的研究以及作为背景疗法的DIAN-TUTauNextGeneration研究图表9lecanemab正在进行的临床试验来源公司官网国金证券研究所敬请参阅最后一页特别声明11行业深度研究2022年7月美国FDA已经通过加速审批受理了lecanemab的上市申请并给予了优先审评PDUFA日期为2023年1月6日FDA已经同意以ClarityAD试验结果作为验证性临床来确认lecanemab的临床获益此外卫材于2022年3月开始想日本PMDA提交ClarityAD的上市申请2022年12月22日基于ClarityAD的数据lecanemab在中国的上市申请获国家药监局受理适应症为轻度阿尔茨海默症AD和阿尔茨海默症AD引起的轻度认知障碍MCI疾病的改善治疗Aduhelm头对头礼来donanemabIII期达主要终点2022年11月30日礼来公布其药物donanemab达III期试验达6个月所有主要终点和次要终点为早期症状性阿尔茨海默病患者的淀粉样蛋白斑块清除提供了首个Aduhelm头对头比较数据Donanemab靶向A的特定形式即N端第3位焦谷氨酸化的A简称N3pG-A这种N3pG-A更容易聚集因而成为备受关注的AD治疗靶点图表10Donanemab靶向A的特定形式来源公司官网国金证券研究所该研究选择与Biogen已经获批的Aducanumab头对头对比经过6个月的治疗Donanemab治疗组379的患者实现脑部amyloid的清除而Aducanumab治疗组这一比例为16Donanemab将脑部amyloid斑块水平减少了652Aducanumab治疗组这一比例为170不过组织学终点之外应该更注重疗效数据该III期试验TRAILBLAZER-ALZ4在阿尔茨海默病临床试验CTAD会议上公布主要终点为大脑淀粉样斑块清除大脑淀粉样斑块水平241Centiloidsdonanemab组6个月时这一比例为379Aduhelm组仅16在一个关键的次要终点中donanemab组在6个月时脑部淀粉样蛋白水平与基线相比降低了652Aduhelm组为170安全性方面ARIA是两组中最常见的治疗突发不良事件Aduhelm组总的ARIA发生率为261其中43为症状性的在donanemab组总的ARIA发生率为254其中28有症状AD领域在研药物管线梳理AlzheimersDement杂志对AD领域在研药物进行了梳理截至2022年1月25日目前有143个药物在进行172项针对AD的临床试验包括31个药物的47项III期临床82个药物的94项II期临床以及30个药物的31项I期临床其中疾病修饰疗法占试验药物总数的832是最常见的疗法类型症状性认知强化治疗占试验药物的98治疗神经精神症状的药物占69敬请参阅最后一页特别声明12行业深度研究图表112022年AD在研药物管线来源PubMed国金证券研究所在III期的31种药物中有21种药物为疾病修饰疗法包括5种生物药和16种小分子药物从药物机理来看6个药物针对淀粉样蛋白占比2864个药物针对突触可塑性神经保护占比193个药物针对氧化应激占比1433个药物针对新陈代谢和生物能学占比1431个针对蛋1个针对炎症1个针对1个针对脉管系统1个针对脑肠轴敬请参阅最后一页特别声明13行业深度研究图表12图表2针对AD的III期药物分布来源PubMed国金证券研究所目前国内有37项针对AD的临床试验正在进行中热门靶点包含ATauAChE等其中已获批的是绿谷制药的甘露特纳进展较快的国产产品包括新旭医药的18fMNI-958先声药业的PQ912即SIM0408和盐酸美可比林海正药业的AD-35康缘药业的氟诺哌齐恒瑞医药的SHR-1707等图表13国内AD临床试验来源医药魔方国金证券研究所敬请参阅最后一页特别声明14行业深度研究针对A靶点全球来看目前已经获批的产品是Biogen的Aducanumab处于临床III期阶段的产品包括礼来的Donanemab和Solanezumab罗氏的Gantenerumab卫材的Lecanemab处于临床II期阶段的产品包括Araclon的ABvac40Aphisa的APH-1105基因泰克的CrenezumabBrighamandWomensHospital的MIB-626Immungenetics的ThiethylperazineTEPAlzheon的ValiltramiprosateALZ-801VivoryonTherapeutics的VaroglutamstatPQ912国内目前尚无A靶点产品获批处于临床阶段的产品包括罗氏的Gantenerumab卫材的Lecanemab恒瑞医药的SHR-1707三款在研药物先声药业的PQ912SIM0408针对A上游的谷氨酷胺环化酶QPCT该酶在AD患者大脑中的含量远高于健康人能催化N3pE淀粉样蛋白的形成这是AD患者脑中特有的A肽的一种极具神经毒性的变体可能作为A聚集的种子导致高度神经毒性的可溶性pE-A寡聚体pE-AO的形成并最终形成神经斑块引发AD患者的认知能力下降PQ912治疗早期AD的全球临床研发已进行到临床期在欧洲和美国分别进入b期VIVIAD研究和ab期VIVA-MIND研究该项目于2021年12月获得美国食品药品监督管理局FDA授予的快速通道资格认定有望在全球加速审评上市2021年6月29日先声药业与Vivoryon达成战略性区域许可合作在大中华区开发和商业化针对神经毒性淀粉样蛋白N3pEpGlu-A治疗阿尔茨海默病AD的药物包括Vivoryon的临床先导产品候选药物PQ912SIM0408varoglutamstat2022年2月28日先声药业宣布PQ912SIM0408获CDE批准在中国进入临床试验目前已处于II期临床阶段AD新药研发进展有望进一步催化需求CDMO下一风口将至Lecanemab和Donanemab用法用量测算基于CalrityAD研究假设lacanemab获批后的用法用量为10mgkg每两周一次患者长期用药即每年用药26次假设患者体重为60kg则每位患者每年的用药量为10mgkg60kg2615600mg156g基于TRAILBLAZER-ALZ的II期临床试验使用Donanemab单抗治疗剩余126例接受安慰剂对照给药方式为每4周给药一次前三次给药700mg之后剂量均为1400mg治疗72周则一年的Aduhelm的用药量为700mg31400mg914700mg147gAD单抗类药物所需CDMO产能测算假设用药患者为100万人人均年用药量按15g计算则100万患者对应每年用量约为15吨所需年产能计算1纯化回收率我们假设为802制剂产率我们假设为953抗体表达量我们假设为5gL则每年所需产能约为400万升图表14抗体药物制备过程单抗粗品存储固液分离纯化敬请参阅最后一页特别声明15行业深度研究来源国金证券研究所AD用药人群庞大且每人用量较大有望进一步催化CDMO行业需求根据我们测算AD新药每年所需产能超过全球龙头CDMO企业如SamsungBiologicsLonza每年的生物大分子产能因此我们认为随着AD领域的积极进展有望改善现有生物大分子CDMO的供需格局敬请参阅最后一页特别声明16行业深度研究图表15海外重点CDMO公司生物大分子产能梳理公司基地生产规模功能商业生产设施规模30000L仁川工厂1功能临床生产规模4000L功能商业生产设施仁川工厂2Sumsungbiologics规模150000L功能商业生产设施仁川工厂3规模180000L功能商业生产设施仁川工厂4预计2023年完成规模256000L功能哺乳动物和mRNA套件美国朴茨茅斯规模139000L功能哺乳动物美国Hayward规模4000L功能哺乳动物英国Slough规模6000L功能哺乳动物Lonza新加坡Tuas规模84000L功能哺乳动物西班牙Porrino规模40000L功能哺乳动物微生物mRMA套件生物共轭物瑞士Visp规模203000L功能哺乳动物药物制造中国广州规模6000L功能细胞培养细胞培养sites规模375000LBI功能微生物和酵母发酵商业化sites规模12000L功能生物药生产韩国仁川工厂1规模100000L功能生物药生产Celltrion韩国仁川工厂2规模90000L功能生物药生产韩国仁川工厂3建设中规模200000L功能gosselies细胞治疗12个cGMP洁净室比利时工厂1规模67000平方英尺功能临床制造比利时工厂2规模25830平方英尺功能专用CGxP设施比利时工厂3规模41000平方英尺功能商业化生产Catalent比利时工厂42022拟投产规模60000平方英尺该设施预计将于2020年进行全面验证美国Houston工厂规模32000平方英尺功能16个cGMP洁净室美国PRINCETON工厂规模30000平方英尺功能iPSCs德国DUSSELDORF工厂规模7500平方英尺来源各公司年报各公司官网国金证券研究所敬请参阅最后一页特别声明17行业深度研究药明生物持续加强全球产能布局充裕产能增强公司国际竞争力根据公司产能情况2022年预计将达产262万升产能公司积极推进全球布局海外总投资约30亿美元预计2026年后公司产能将达588万升能够有效满足合作伙伴激增的订单需求图表16药明生物产能梳理公司基地生产规模美国新泽西6000L德国工厂15000L中国无锡药明生物113000L已实现中国杭州12300L中国苏州7000L中国上海6700L美国马萨诸塞州2024年拟投产24000L英国敦多克4Q22拟投产54000L新加坡工厂预计2024年全部投产120000L药明生物中国河北4Q22拟投产48000L计划中中国成都2023年拟投产48000L中国上海2023年拟投产12300L中国无锡2024年拟投产122000L合计588300L来源公司公告国金证券研究所敬请参阅最后一页特别声明18行业深度研究投资逻辑AD患者人群庞大市场前景广阔阿尔茨海默病AD是最常见的痴呆类型轻度认知障碍MCI是介于认知正常和AD痴呆的中间阶段具有向AD痴呆转归的高可能性WHO报告显示目前全球约有5000万痴呆症患者其中60-80为AD患者2022年美国65岁以上的AD患者约有650万并且预计到2060年将增长至1380万中国流行病学调查显示中国60岁以上人口中AD患者约为983万人MCI患者约为3877万人AD新药研发难度大近期全球研发进展提振信心AD现有改善认知类的药物包括多奈哌齐卡巴拉汀美金刚等小分子药物以及国内批准的甘露特钠AD领域新药研发难度极大自2003年以来美国仅有Aduhelm一款AD新药获批且疗效具有争议商业化未获成功近期AD领域单抗药物研发进展不断极大提振了AD领域创新药研发信心和预期Biogen卫材仑卡奈单抗临床III期成功有望2023年获批仑卡奈单抗Lecanemab是治疗脑内确认存在淀粉样蛋白病理的AD所致轻度认知障碍和轻度AD的抗淀粉样蛋白A原纤维抗体2022年11月30日卫材和Biogen公布了Lecanemab大型全球III期验证性ClarityAD临床研究的结果仑卡奈单抗组和安慰剂组治疗18个月后主要终点CDR-SB较基线的平均变化分别为121和166分仑卡奈单抗较安慰剂显著降低体认知与功能量表评分045分降幅达27从治疗6个月开始的所有时间点治疗组较安慰剂组的绝对差每3个月增加1次治疗组的CDR-SB较基线有高度统计学显著差异相比安慰剂组治疗组所有关键次要终点也显示出高度统计学显著差异礼来DonanemabIII期达主要终点头对头优于Aduhelm2022年11月30日礼来公布其药物Donanemab达III期试验达6个月所有主要终点和次要终点为早期症状性阿尔茨海默病患者提供了首个与Aduhelm头对头比较数据该试验主要终点为大脑淀粉样斑块清除Donanemab组6个月时达标比例为379而Aduhelm组仅16关键的次要终点中Donanemab组在6个月时脑部淀粉样蛋白水平与基线相比降低了652Aduhelm组为170AD研发进展有望进一步催化需求全球生物大分子CDMO供需格局预期持续向好AD人群庞大且单人用药量较大市场需求量大有望进一步催化全球生物大分子CDMO行业需求根据我们测算100万患者的Lecanemab或Donanemab的每年所需产能超过全球龙头CDMO企业如SamsungBiologicsLonza每年的生物大分子产能因此我们认为随着AD领域单抗类药物的积极进展有望改善现有生物大分子CDMO的供需格局投资建议建议关注全球及国内AD领域研发进展关注相关药企及上游产业链投资机遇建议关注药明生物恒瑞医药先声药业风险提示新冠疫情发展变化风险全球疫情发展存在一定不确定性包括新型变异株出现的风险国内防疫政策开放程度及时间点存在不确定性国内疫情发展也存在不确定性创新药研发风险创新药研发各个阶段存在研发失败风险或者药物疗效及安全性不行业深度研究敬请参阅最后一页特别声明21急预期风险以及研发进度不及预期风险尤其在疫情影响下存在临床试验入组进度不及预期的风险产品产能不及预期风险医药创新产品生产有一定不确定性存在产能扩大不及预期风险行业政策监管风险创新药在国内外的研发和申报都处于严格监管中创新药的临床审批上市审批等环节均存在不及预期风险订单及销售不及预期风险目前新冠药物以政府采购为主后续政府采购情况存在一定不确定性仿制药市场竞争激烈存在销售不及预期风险新冠相关CDMO订单存在增加或更换供应商的不确定性订单存在不及预期风险医保谈判不及预期风险创新药上市后面临医保谈判存在纳入医保进度不及预期医保谈判价格不及预期医保谈判后市场准入不及预期等风险国内和海外市场竞争加剧风险目前创新药市场竞争较为激烈对于同适应症产品同靶点产品存在新药不断上市市场竞争加剧的风险进而存在销售不及预期的风险汇率波动风险中国原料药产业拥有较大的海外业务占比人民币汇率的大幅波动可敬请参阅最后一页特别声明19行业深度研究能会对相关公司利润产生明显影响其程度依赖于汇率本身的波动同时也取决于公司套期保值相关工具的使用和实施产品研发不及预期风险敬请参阅最后一页特别声明20