TYK2：自身免疫病潜在重磅靶点
　　TYK2（tyrosine kinase 2）是一种重要的信号转导激酶，能够介导免疫信号传导，在适应性和先天免疫细胞中发挥重要调控作用。TYK2能够催化多种细胞因子受体下游STAT蛋白的磷酸化和活化，包括IL-23，IL-12和IFN-α/β。此前的遗传学研究表明，导致TYK2激酶活性降低的突变对多种自身免疫和炎症性疾病具有保护作用，抑制TYK2能够通过抑制IL-23/Th17/Th22来治疗银屑病。
　　TYK2主要通过和JAK1或JAK2形成二聚体来传导下游信号。此前已有多款JAK抑制剂上市，用于自身免疫疾病的治疗，然而由于JAK1-3处于多种细胞因子的下游，因此此前的JAK抑制剂存在比较严重的安全性问题，被FDA给予黑框警告，而通过抑制TYK2有望避免这些问题。
　　选择性TYK2抑制剂的开发难度大，主要是由于JAK家族各成员的激酶催化域结构非常接近，难以避免对其他JAK激酶的抑制。变构抑制剂的出现解决了这个问题，通过靶向TYK2的“假激酶”调控域JH2能够选择性地抑制TYK2，而不影响其他JAK激酶活性。
　　武田收购TYK2变构抑制剂NDI-034858
　　12月13日，武田宣布将从Nimbus Therapeutics收购TYK2变构抑制剂NDI-034858，预付款为40亿美元，并将在实现40亿美元和50亿美元的年净销售额后，分别支付两笔10亿美元的里程碑付款。
　　NDI-034858是由Nimbus Therapeutics开发的一种变构TYK2抑制剂，正在开展多项临床研究评估其在多种自身免疫性疾病中的疗效。在临床前研究中，NDI-034858表现出极强的选择性，优于此前已获批上市的Deucravacitinib。在临床I期研究中，NDI-034858耐受性良好，有望每日一次口服给药。
　　风险提示
　　临床进度不达预期
　　新药销售不达预期

研究报告全文：wwwhczqcom创新药周报20221218武田引进TYK2抑制剂关注自免新重磅华创证券医药团队2021华创版权所有第一部分01本周创新药重点关注02国内创新药回顾03全球新药速递TYK2自身免疫病潜在重磅靶点TYK2tyrosinekinase2是一种重要的信号转导激酶能够介导免疫信号传导在适应性和先天免疫细胞中发挥重要调控作用TYK2能够催化多种细胞因子受体下游STAT蛋白的磷酸化和活化包括IL-23IL-12和IFN-此前的遗传学研究表明导致TYK2激酶活性降低的突变对多种自身免疫和炎症性疾病具有保护作用抑制TYK2能够通过抑制IL-23Th17Th22来治疗银屑病TYK2主要通过和JAK1或JAK2形成二聚体来传导下游信号此前已有多款JAK抑制剂上市用于自身免疫疾病的治疗然而由于JAK1-3处于多种细胞因子的下游因此此前的JAK抑制剂存在比较严重的安全性问题被FDA给予黑框警告而通过抑制TYK2有望避免这些问题选择性TYK2抑制剂的开发难度大主要是由于JAK家族各成员的激酶催化域结构非常接近难以避免对其他JAK激酶的抑制变构抑制剂的出现解决了这个问题通过靶向TYK2的假激酶调控域JH2能够选择性地抑制TYK2而不影响其他JAK激酶活性JAK家族转导的不同细胞因子信号通路TYK2的作用机制此页包含机密资料其全部或任何部分不可被复制或再发送本页不构成对任何产品的要约出售购买招揽或建议关于免责声明全文详见本PPT最后部分3资料来源httpslifescivccom202103selective-allosteric-tyk2-inhibitors华创证券武田收购TYK2变构抑制剂NDI-03485812月13日武田宣布将从NimbusTherapeutics收购TYK2变构抑制剂NDI-034858预付款为40亿美元并将在实现40亿美元和50亿美元的年净销售额后分别支付两笔10亿美元的里程碑付款NDI-034858是由NimbusTherapeutics开发的一种变构TYK2抑制剂正在开展多项临床研究评估其在多种自身免疫性疾病中的疗效在临床前研究中NDI-034858表现出极强的选择性优于此前已获批上市的Deucravacitinib在临床I期研究中NDI-034858耐受性良好有望每日一次口服给药NDI-034858高选择性抑制TYK2此页包含机密资料其全部或任何部分不可被复制或再发送本页不构成对任何产品的要约出售购买招揽或建议关于免责声明全文详见本PPT最后部分4资料来源NimbusTherapeutics官网武田官网华创证券NDI-034858治疗中重度斑块状银屑病临床IIb期研究达到终点Nimus公司于11月30日宣布了一项IIb期临床试验的积极顶线结果该试验评估了NDI-034858在中重度斑块状银屑病患者中的疗效这是一项随机多中心双盲安慰剂对照研究入组患者接受每天口服一次的四种剂量的NDI-034858治疗试验结果显示在给药的259名患者中NDI-034858达到了研究的主要疗效终点即在第12周时与安慰剂相比达到PASI-75银屑病面积和严重程度指数评估的皮肤病变相比基线改善75以上的患者比例在统计学上显着更高其他终点也全部达到NDI-034858的安全性与其他领先的变构TYK2抑制剂一致公司计划在即将举行的医学会议上展示该试验的数据除银屑病外Nimbus正在开展的活动性银屑病关节炎的临床IIb期试验并将于2023年启动银屑病的III期研究未来计划在其他自身免疫适应症例如炎症性肠病IBD和系统性红斑狼疮中探索该药物的疗效此页包含机密资料其全部或任何部分不可被复制或再发送本页不构成对任何产品的要约出售购买招揽或建议关于免责声明全文详见本PPT最后部分5资料来源NimbusTherapeutics官网华创证券Deucravacitinib首款获批的TYK2变构抑制剂Deucravacitinib是BMS研发的TYK2变构抑制剂能够高效且高选择性地靶向TYK22022年9月FDA批准deucravacitinib用于治疗适合系统治疗或光疗的成年中重度斑块状银屑病患者Deucravacitinib通过结合TYK2的激酶调控域JH2高选择性地抑制TYK2与此前的其他JAK家族激酶抑制剂作用机制有显著差别对TYK2激酶催化域及JAK1-3的抑制活性低因此有望避免JAK相关的安全性问题Deucravacitinib选择性抑制TYK2激酶调控域此页包含机密资料其全部或任何部分不可被复制或再发送本页不构成对任何产品的要约出售购买招揽或建议关于免责声明全文详见本PPT最后部分6资料来源BMS官网华创证券Deucravacitinib首款获批的TYK2变构抑制剂该药物的获批是基于两项关键III期临床研究PEOTYKPSO-1和PEOTYKPSO-2这是两项为期52周的国际多中心随机双盲安慰剂和阳性对照的临床研究评估了每日一次口服6mgdeucravacitinib相比安慰剂及Otelza在治疗中重度斑块状银屑病患者时的疗效和安全性其中POETYKPSO-2还包括24周后随机停药和再治疗阶段两项临床分别纳入664名和1020名患者共同主要研究终点均为与安慰剂相比在第16周达到PASI75和sPGA01静态医生总体评估评分0或1分的患者比例关键次要研究终点包括与Otezla相比在第16周和第24周达到PASI75PASI90和sPGA01的患者比例PEOTYKPSO-1和PEOTYKPSO-2临床试验设计此页包含机密资料其全部或任何部分不可被复制或再发送本页不构成对任何产品的要约出售购买招揽或建议关于免责声明全文详见本PPT最后部分7资料来源BMS官网华创证券Deucravacitinib首款获批的TYK2变构抑制剂两项关键临床III期研究均达到主要及多项次要终点PEOTYKPSO-1和PEOTYKPSO-2有效性及安全性数据在第16周达到PASI75的患者比例在deucravacitinib组为58和53而安慰剂组为13和9均P00001apremilast组为35P00001和40P00004第24周达到PASI75的患者比例在deucravacitinib组为69和58apremilast组为38和38均P00001第16周达到sPGA01的患者比例在deucravacitinib组为54和50而安慰剂组为7和9均P00001apremilast组为32和34均P00001第24周时达到sPGA01的患者比例在deucravacitinib组为59和49apremilast组为31和30两者都为P00001安全性方面Deucravacitinib耐受性良好未出现JAK抑制剂特征性的不良反应Deucravacitinib组最常见的不良事件是上呼吸道感染血肌酸磷酸激酶升高单纯疱疹口腔溃疡毛囊炎和痤疮16周治疗期间29接受deucravacitinib治疗的患者发生感染而安慰剂组为22大部分为非严重感染严重程度为轻度至中度且未导致deucravacitinib停药分别有5名deucravacitinib组患者和2名安慰剂组患者报告了严重感染此页包含机密资料其全部或任何部分不可被复制或再发送本页不构成对任何产品的要约出售购买招揽或建议关于免责声明全文详见本PPT最后部分8资料来源BMS官网华创证券VTX958治疗银屑病临床II期研究完成首例患者给药VTX958是VentyxBiosciences研发的TYK2变构抑制剂临床前试验结果显示VTX958具有比Deucravacitinib更强的针对TYK2的抑制能力和选择性在临床I期试验中VTX958在所有剂量组中均具有良好的耐受性并显示出剂量依赖性的药效学作用VTX958目前处于临床II期阶段SERENITY试验是一项随机双盲安慰剂对照剂量范围的临床II期试验旨在评估VTX958在中度至重度斑块状银屑病患者中的安全性和有效性该试验将招募大约200名患者并随机分配至四种不同的VTX958剂量组或安慰剂组接受为期16周的双盲治疗主要疗效终点为第16周达到PASI-75的受试者比例公司已于12月1日完成第一位患者给药顶线数据预计将于2023年第四季度公布除了SERENITY试验外Ventyx还有望在今年年底前启动另外两项VTX958在银屑病关节炎和克罗恩病中的临床II期试验VTX958对JAK家族激酶的抑制能力此页包含机密资料其全部或任何部分不可被复制或再发送本页不构成对任何产品的要约出售购买招揽或建议关于免责声明全文详见本PPT最后部分9资料来源VentyxBiosciences官网华创证券ICP-332新型口服TYK2抑制剂ICP-332是诺诚健华研发的新型口服TYK2抑制剂对TYK2具有强效抑制活性对JAK2的选择性高达约400倍可降低因JAK2抑制所致贫血不良反应ICP-332将用于治疗银屑病特应性皮炎等T细胞相关免疫性疾病诺诚健华在临床I期试验中进行了ICP-332单剂量爬坡5320mg和多剂量爬坡40160mgQD连续给药14天试验结果显示ICP-332在5mg320mg范围内PK与剂量成比例增加安全且耐受性好血小板和血红蛋白无明显下降无药物蓄积并未观察到明显的食物效应诺诚健华正在开展ICP-332用于银屑病和特应性皮炎的临床II期研究ICP-332对JAK家族激酶的抑制能力ICP-332临床I期试验结果此页包含机密资料其全部或任何部分不可被复制或再发送本页不构成对任何产品的要约出售购买招揽或建议关于免责声明全文详见本PPT最后部分10资料来源诺诚健华官网华创证券ICP-488高选择性TYK2变构抑制剂ICP-488是诺诚健华研发的一种强效的高选择性TYK2变构抑制剂将开发用于治疗银屑病和炎症性肠病IBD等免疫炎症性疾病2022年8月2日诺诚健华在中国完成首例受试者给药ICP-488通过高度特异性结合TYK2JH2假激酶结构域阻断IL-23IL-12和I型干扰素等炎性细胞因子的信号转导从而抑制自身免疫性疾病和炎症性疾病的病理过程此前的临床前研究表明ICP-488具备良好的ADME与安全性无JAK1-3反应与其他JAK家族抑制剂相较有可能在安全性方面显示出显著优势ICP-488对JAK家族激酶的抑制能力ICP-332临床前试验结果此页包含机密资料其全部或任何部分不可被复制或再发送本页不构成对任何产品的要约出售购买招揽或建议关于免责声明全文详见本PPT最后部分11资料来源诺诚健华官网华创证券全球处于临床阶段的TYK2抑制剂药物名称研发公司治疗领域适应症全球最高研发状态中国最高研发状态DeucravacitinibBMS银屑病系统性红斑狼疮银屑病关节炎克罗恩病批准上市申请上市NDI-034858NimbusTakeda银屑病关节炎银屑病临床二期无申报ESK-001AlumisInc银屑病临床二期无申报VTX-958VentyxBiosciencesInc斑块银屑病临床二期无申报Ropsacitinib辉瑞化脓性汗腺炎溃疡性结肠炎银屑病临床二期临床一期ICP-332诺诚健华特应性皮炎银屑病临床一期临床一期ICP-488诺诚健华斑块银屑病银屑病临床一期临床一期BGB-23339百济神州斑块银屑病临床一期临床一期GLPG-3667GileadSciencesInc银屑病临床一期无申报ABBV-712艾伯维银屑病临床一期无申报此页包含机密资料其全部或任何部分不可被复制或再发送本页不构成对任何产品的要约出售购买招揽或建议关于免责声明全文详见本PPT最后部分12资料来源药渡网华创证券目录第二部分01本周创新药重点关注02国内创新药回顾03全球新药速递本周创新药企涨跌幅涨幅前5分别为万春药业27377拓臻生物2423前沿生物-U1292君实生物-B1137君实生物-U933跌幅前5分别为三叶草生物-B-2274开拓药业-B-2050创胜集团-B-1747药明巨诺-B-1715再鼎医药-SB-148130027382502001501005024211412977788193414750650000020203040710121213131717171718192425283234021211919180906035959555453534949494845423735343330242423958579786113511811510517517214822720550三开创巨再亘欧天乐加腾再海汉德和科金云首康永传盟翰艾亚嘉迈华三迪北康恒微益荣凯东康神和联信亚艾荣中百百兆百和中康康贝康和诺诺圣泽石百基迈先瑞歌天君君前拓万--------叶拓胜诺鼎-喜康境普科盛鼎创霖琪誉济斯顶药希泰奇科森力虹和威领生哲海乃瑞芯方昌因曜诺州黄拓达盛迪昌生济奥科济黄国希方达宁铂诚诚诺璟药济石博声科礼演实实沿臻春HNHHUHNNH草维思瑞诺-斯国康德亚细泰抗诺杰健健H-视健成胞体瑞华-华HU此页包含机密资料其全部或任何部分不可被复制或再发送本页不构成对任何产品的要约出售购买招揽或建议关于免责声明全文详见本PPT最后部分14资料来源Wind截至2022-12-17华创证券Biotech公司最新市值亿元200018001726160014001200100080066457960048344543039140031530325924222521217320015212611710310397938988867978776463626160555450504644383838373737363527232221181716161615151212101096430百君传康信金荣康神诺先再贝和迪康乐瑞泽百微三艾康前科益汉亚迈亚盟腾欧基艾开圣加首云海三华歌凯德永和天拓中兆巨迈东和嘉创亘联北万天康-济实奇希达斯昌方州诚声鼎-达黄哲诺普科璟奥芯生力宁沿济方霖虹威盛科盛康石迪拓诺科药顶创叶领礼因琪泰誉境臻国科诺博曜铂和胜喜拓海春演乃H诺瑞细健H亚泰国斯杰维思草抗康德胞华-健瑞视体成U资料来源Wind截至2022-12-17华创证券此页包含机密资料其全部或任何部分不可被复制或再发送本页不构成对任何产品的要约出售购买招揽或建议关于免责声明全文详见本PPT最后部分15本周国产创新药受理统计本周国产新药IND数量为3个NDA数量为1个受理号药品名称企业名称承办日期CXSL2200605自分泌PD1抗体靶向间皮素嵌合抗原受体T细胞注射液上海细胞治疗集团20221217CXHL2200941VC005凝胶威凯尔20221217CXHL2200938JMKX003002片杭煜制药江西国药20221214CXSS2200093赫基仑赛注射液暂定合源生物20221213资料来源CDE华创证券此页包含机密资料其全部或任何部分不可被复制或再发送本页不构成对任何产品的要约出售购买招揽或建议关于免责声明全文详见本PPT最后部分16本周创新药交易事件交易时间主体方合作方交易类型交易流向权益地区交易项目交易适应症药物作用机制交易费用提议价格20港币股按当前汇率计波士顿科技收购Acotec的多数股2022-12-11北京先瑞达医疗波士顿科学收购国内to国外全球算总预付现金约523亿美元购买权65的股份TonixTNXP2022-12-12CuriaGlobalPharmaceuticalto独家许可开发三种人源化鼠人源化鼠单克隆抗许可国外国外mAbs新冠mAbss单克隆抗体体达成基于DNA编码库药物发现的帕金森病癌症DNA编码库技术制2022-12-12成都先导Nitrase合作国内to国外研究协议呼吸系统疾病等造硝化酶提供针对血液肿瘤靶点的scFv抗scFv抗体CAR-2022-12-12OptieumGiCell许可期权国外to国外血液肿瘤体NK细胞将获得预付款如果行使期权将有资基于PRAX-020计划用于发现小分比利时联合化工格获得总额约1亿美元的资金及合2022-12-13PraxisPrecision合作期权国外to国外全球子疗法作为KCNT1相关癫痫的潜KCNT1相关癫痫小分子疗法集团作产生的任何产品净销售额的分级版在治疗方法的战略合作税建立人工智能驱动的药物发现和2022-12-13CyclicaSk化工株式会社合作国外to国外全球开发合作伙伴关系选择性别构酪氨酸武田将向Nimbus预付40亿美元并收购晚期潜在的同类最佳口服银屑病及其他免疫2022-12-13NimbusTakeda收购国外to国外激酶2TYK2抑制在实现40亿美元和50亿美元的年净销别构TYK2抑制剂NDI-034858介导疾病剂售额后分两次支付10亿美元抗体偶联药物技术平台针对两个2022-12-13to抗体偶联药物苏州宜联复宏汉霖合作许可国内国内全球指定靶点在全球范围内开发生肿瘤ADC产和商业化等相应ADC产品将获得17亿美元的预付款有资格合作许可针对新基因靶点的寡核苷酸疗法-1抗胰蛋白酶缺获得225亿美元的开发和发布里程碑2022-12-13WaveLifeSciences葛兰素史克国外to国外寡核苷酸疗法投资等的发现和开发乏症AATD付款3亿美元的销售相关里程碑付款分层销售版税此页包含机密资料其全部或任何部分不可被复制或再发送本页不构成对任何产品的要约出售购买招揽或建议关于免责声明全文详见本PPT最后部分17资料来源药渡网华创证券本周创新药交易事件交易时间主体方合作方交易类型交易流向权益地区交易项目交易适应症药物作用机制交易费用合作探索创造新型抗体-药物结合抗体-药物缀合物2022-12-13BiosionImmunogen合作国外to国外肿瘤物ADC首笔预付款2000万美元一旦签署并在日本注册并商业化IgAN的专业自身免疫性肾病2022-12-13CalliditasViatris许可国外to国外日本达到附加的8000万美元Viatris还将治疗IgAN支付净销售额的15左右的版税就神经退行性疾病创造潜在的新阿尔茨海默病AD2022-12-14华盛顿大学医学院卫材株式会社期权合作国外to国外疗法达成研究合作协议和帕金森病PD等Precisionlife确定中枢神经系统疾2022-12-14Precisionlife小野制药合作国外to国外病的新型治疗靶点和患者分层生中枢神经系统疾病物标志物供Ono开发2022-12-15AbCellera艾伯维合作国外to国外合作推进新的抗体疗法治疗性抗体GenprexUniversityOf通过匹兹堡大学的附加技2022-12-15GenprextoIPittsburgh许可国外国外全球术许可加强了糖尿病基因治疗项型糖尿病基因疗法目有资格获得3700万美元的预付现金在糖尿病和代谢疾病领域达成多糖尿病和代谢性疾新型G蛋白偶联受2022-12-15SoseiGroup礼来制药许可合作国外to国外以及总额高达694亿美元的进一步开目标合作和许可协议病体GPCR靶标发和商业里程碑付款1000万美金的合作首付款并将有资非嘌呤类似物黄嘌引进痛风领域全新黄嘌呤氧化酶格获得总额不超过8550万美金的潜在2022-12-15LG化学信达生物许可合作国外to国内中国高尿酸血症呤氧化酶抑制剂抑制剂XOITigulixostat里程碑付款和基于中国地区年度净XOI销售额的使用费此页包含机密资料其全部或任何部分不可被复制或再发送本页不构成对任何产品的要约出售购买招揽或建议关于免责声明全文详见本PPT最后部分18资料来源药渡网华创证券本周创新药企公告亚盛医药1于2022美国血液学会ASH年会上口头报告奥雷巴替尼耐立克中国及海外研究数据治疗酪氨酸激酶抑制剂TKI耐药的T315I突变慢性髓细胞白血病慢性期和加速期CML-CP和CML-AP患者关键性II期临床试验最新结果2于2022美国血液学会ASH年会上口头报告APG-2575联合BTK抑制剂治疗慢性淋巴细胞白血病小淋巴细胞淋巴瘤RRCLLSLL患者的最新全球II期临床研究数据科济药业于2022年ASH年会上呈列的泽沃基奥仑赛注射液在中国多发性骨髓瘤患者中的II期临床研究的成果药明巨诺于2022年ASH年会上公布倍诺达瑞基奥仑赛注射液用于滤泡淋巴瘤及套细胞淋巴瘤的最新临床数据迪哲医药于2022年ASH年会上报告戈利昔替尼治疗复发难治性外周T细胞淋巴瘤rrPTCL的研究成果亚虹医药APL-1202口服联合替雷利珠单抗新辅助治疗肌层浸润性膀胱癌MIBC临床试验于近日完成II期临床试验首例受试者入组歌礼制药新冠口服RdRp抑制剂ASC10取得积极I期临床结果所有剂量包括每次800毫克每天两次的ASC10在中国受试者中安全性及耐受性良好百济神州在美国血液学会2022年会ASH上公布其ALPINE试验的最终无进展生存期PFS分析结果百悦泽泽布替尼对比亿珂伊布替尼在治疗慢性淋巴细胞白血病患者取得了优效性结果瑞科生物重组双组分新冠肺炎疫苗ReCOV菲律宾II期序贯加强临床试验取得积极结果优效于国际主流mRNA疫苗复宏汉霖1HLX60重组抗GARP人源化单克隆抗体注射液联合汉斯状斯鲁利单抗注射液用于晚期或转移性实体瘤治疗的I期临床研究于澳大利亚完成首例患者给药2创新型抗PD-1单抗汉斯状斯鲁利单抗注射液用于治疗小细胞肺癌SCLC获欧盟委员会EC孤儿药资格认定该资格认定由EC根据EMACOMP的积极意见授予康希诺肌注式新冠疫苗及吸入用新冠疫苗被推荐作为第二剂次加强免疫接种圣诺医药STP705用于治疗成人原位鳞状细胞皮肤癌的IIb期临床试验获得积极中期数据接受治疗后实现了较高的组织学清除率78和誉宣布IrpagratinibABSK011对FGF19过表达的二线肝细胞癌患者的初步I期疗效及安全性数据在所有群组中均表现出良好的耐受性信达生物与LG化学达成战略合作协定引进痛风领域全新黄嘌呤氧化酶抑制剂Tigulixostat加科思KRASG12C抑制剂JAB-21822获得NMPA药品审评中心CDE授予晚期或转移性非小细胞肺癌NSCLC患者二线及以上治疗的突破性治疗药物认定此页包含机密资料其全部或任何部分不可被复制或再发送本页不构成对任何产品的要约出售购买招揽或建议关于免责声明全文详见本PPT最后部分19资料来源公司公告华创证券目录第三部分01本周创新药重点关注02国内创新药回顾03全球创新药速递