复杂注射剂已成为药物创新研发的热点：复杂注射剂的优点与传统制剂相比，复杂制剂改变了药物在体内的药代动力学特性和组织分布，从而具有独特的临床优势。制剂技术上的创新不仅能够大大延长新分子实体的生命周期，而且可以提高已上市产品的安全性、有效性和依从性。因此，复杂注射剂已成为药物创新研发的热点。
　　复杂注射剂领域市场稳步增长：由于拥有独特的临床优势，且具有高技术壁垒、高附加值的特点，以及可在一定程度上避免企业间的同质化竞争等优势，复杂注射剂领域正被国内拥有高药物研发水平的企业加码布局。根据弗若斯特沙利文的数据，从2017年到2022年，我国复杂注射剂市场保持稳步增长，2022年其市场规模达到人民币283亿元，5年复合增长率达到19.9%。复杂注射剂市场规模未来几年也将处于上升态势，弗若斯特沙利文预计在2025年将会达到人民币408亿元，2022-2025年复合年增长率为13.0%；预计市场规模到2030年达到779亿元，2025-2030复合年增长率为13.8%。
　　复杂注射剂技术壁垒高：复杂注射剂行业具有多技术融合、流程复杂、知识密集的特点。自主研发能力和制剂技术水平是业内企业最重要的核心竞争力。复杂注射剂从研发到上市通常需要数年时间，需要多轮试验和大量数据积累，并履行相关申报审批流程，对企业的综合技术水平要求非常高。
　　投资建议：由于拥有独特的临床优势，且具有高技术壁垒、高附加值的特点，以及可在一定程度上避免企业间的同质化竞争等优势，复杂注射剂领域正被国内拥有高药物研发水平的企业加码布局。建议重点关注：圣兆药物、石药集团、绿叶制药、复旦张江、科伦药业等公司。
　　风险提示：产品研发风险，产品质量风险，核心技术人员依赖风险，监管政策变化风险等

研究报告全文：医药生物行业专题报告20230928复杂注射剂市场不断发展证券研究报告投资评级看好维持复杂注射剂行业报告最近12月市场表现核心观点复杂注射剂的优点与传统制剂相医药生物沪深300复杂注射剂已成为药物创新研发的热点上证指数比复杂制剂改变了药物在体内的药代动力学特性和组织分布从而具有独21特的临床优势制剂技术上的创新不仅能够大大延长新分子实体的生命周期15而且可以提高已上市产品的安全性有效性和依从性因此复杂注射剂已9成为药物创新研发的热点4-2复杂注射剂领域市场稳步增长由于拥有独特的临床优势且具有高技术-8壁垒高附加值的特点以及可在一定程度上避免企业间的同质化竞争等优势复杂注射剂领域正被国内拥有高药物研发水平的企业加码布局根据弗若斯特沙利文的数据从2017年到2022年我国复杂注射剂市场保持稳步分析师华挺SAC证书编号S0160523010002增长2022年其市场规模达到人民币283亿元5年复合增长率达到199huatingctseccom复杂注射剂市场规模未来几年也将处于上升态势弗若斯特沙利文预计在2025年将会达到人民币408亿元2022-2025年复合年增长率为130预计分析师张文录SAC证书编号S0160517100001市场规模到2030年达到779亿元2025-2030复合年增长率为138zhangwenluctseccom复杂注射剂技术壁垒高复杂注射剂行业具有多技术融合流程复杂知联系人赵千zhaoqianctseccom识密集的特点自主研发能力和制剂技术水平是业内企业最重要的核心竞争力复杂注射剂从研发到上市通常需要数年时间需要多轮试验和大量数据积累并履行相关申报审批流程对企业的综合技术水平要求非常高相关报告1复杂注射剂大有可为投资建议由于拥有独特的临床优势且具有高技术壁垒高附加值的特点2023-09-13以及可在一定程度上避免企业间的同质化竞争等优势复杂注射剂领域正被2创新药械产业链或带领医药行业反国内拥有高药物研发水平的企业加码布局建议重点关注圣兆药物石药转2023-08-26集团绿叶制药复旦张江科伦药业等公司3CXO等细分领域显现配置价值2023-08-14风险提示产品研发风险产品质量风险核心技术人员依赖风险监管政策变化风险等单击或点击此处输入文字请阅读最后一页的重要声明行业专题报告证券研究报告内容目录1复杂注射剂介绍411复杂注射剂简介412细分领域6121长效缓释制剂6122靶向制剂72复杂注射剂市场不断增长821医疗市场持续扩大822复杂注射剂市场不断增长823复杂注射剂市场竞争格局较好9231微球缓释制剂10232脂质体113复杂注射剂技术壁垒高1131长效微球缓释剂1232长效微晶缓释剂1333脂质体144行业企业不断加码研发保持高竞争力155投资建议与重点关注公司1651圣兆药物1652石药集团1753绿叶制药1754科伦药业186风险提示18图表目录图11980-2017年各类先进药物递送系统蓬勃发展5图2长效缓释制剂发展历程6图3靶向制剂发展历程8图4我国医疗卫生人均支出8图5复杂注射剂市场9谨请参阅尾页重要声明及财通证券股票和行业评级标准2行业专题报告证券研究报告表1常见复杂注射剂概览4表2复杂注射剂临床优势5表3不同制剂优势分析7表4FDA批准的主要复杂注射剂概览10表5NMPA获批的微球缓释制剂11表6微球缓释剂制备技术12表7各项技术优劣势13表8长效微晶缓释剂制备技术14表9脂质体技术的制备工艺15谨请参阅尾页重要声明及财通证券股票和行业评级标准3行业专题报告证券研究报告1复杂注射剂介绍11复杂注射剂简介随着现代医药制剂技术与制剂工艺的不断更新和完善很多传统的药物剂型已不能完全满足特殊疾病患者的要求比如常见的糖尿病及精神分裂症患者需要长期规律用药而传统的药物制剂需要患者每日或每周多次用药容易发生患者漏服拒服等风险复杂制剂运用现代制剂技术和高分子材料或聚合物将药物分散在结构特殊的体系中从而改变药物在体内的药代动力学特性和组织分布提高药物安全性和稳定性达到降低药物毒副作用降低给药次数提高利用效率等目的口服和注射剂型是最常见的药物剂型相比口服给药注射给药具有无法替代的优势一方面注射剂药物起效快剂量准确容易控制药效可靠生物利用度高另一方面注射给药可以避免胃肠道的影响然而传统的注射制剂存在诸多缺陷如给药方便性低患者必须到院耗费较多时间和精力注射给药过程也会带来一定程度的痛苦针对这些临床痛点复杂注射剂在剂型上进行升级目前已有多种新型复杂注射剂常见类型包括微球微晶脂质体植入给药系统纳米粒等表1常见复杂注射剂概览剂型平均粒径结构构成优点缺点制备工艺复杂难以长效缓释生物可可降解高分大规模生产药物释微球1250m降解给药简便子聚合球壳放速率难控制药物具靶向性潜力不稳定长效缓释安全性可能发生晶体吞并微晶100-1000nm纳米晶体高生物利用率治疗领域局限性生高成药性高产储存条件要求高靶向性低毒性药物释放速率难控脂质双分子低免疫原性载药制药物不稳定生脂质体25-1000nm层范围广长循环脂产成本高难以大规质体具长效性模生产部分类型植入系统尺将药物包裹长效缓释载药量寸稍大部分非生物植入剂NA在内的载体高可达到高靶向降解性植入系统需手与释放系统性术植入及移除亲水和疏水靶向性可与难溶单体共聚构纳米粒200nm性药物形成复合粒径控制困难成装载低溶体解度药物数据来源圣兆药物招股书财通证券研究所谨请参阅尾页重要声明及财通证券股票和行业评级标准4行业专题报告证券研究报告同时近年来以复杂注射剂为首的先进的给药系统DDS在学术界和工业界都得到了广泛的研究在过去的三十年中关于新型给药系统的文献数量和临床试验量急剧增加图11980-2017年各类先进药物递送系统蓬勃发展数据来源AComprehensiveMapofFDA-ApprovedPharmaceuticalProductsHaoZhongetcPharmaceutics财通证券研究所复杂注射剂的优点与传统制剂相比复杂制剂改变了药物在体内的药代动力学特性和组织分布从而具有独特的临床优势表2复杂注射剂临床优势临床优势具体情况药物复杂制剂和新技术的引入可以有效地改善普通药物制剂中的临床痛点提高普通药物制剂安全有效稳的安全性有效性和稳定性例如多肽类大分子如胰岛素类似物的微球制剂可防止药物在胃定部失活提高药物稳定性同时具有长效性使其在体内更好地发挥疗效多颗粒给药系统可避免受体内胃排空速率的影响缓控释复杂制剂能够通过控制药物的释放速率大大减少血药浓度波动的情况使人体获得平有效控制血药浓稳的有效治疗血药浓度在一定程度上避免了峰谷现象保证药物的治疗效果使疗效与度剂量最佳化对于需要多次服药以维持血药浓度的药物或者半衰期较短的药物能有效的减少给药次数从一日数次到每日每周甚至每月一次极大地提高了病人的依从性靶向制剂如脂质体纳米粒等能够利用载体将药物通过局部给药或者全身的血液循环选择性地将药物浓集于靶组织靶器官靶细胞或者是细胞类结构中进行靶向治疗在提高药物生靶向给药物利用度的同时降低药物对于其他非靶区器官组织的伤害尤其在肿瘤治疗药物中具有巨大应用价值复杂制剂可以避免普通口服给药可能发生的肝首过效应以及胃肠灭活维持恒定的最佳血药浓度或生理效应减少胃肠给药的副作用同时与普通制剂相比药物缓释制剂在吸收部位滞生物利用度高留的时间较长吸收较为完全因此具有较高的生物利用度从而起到增加药物疗效的作用减小给药量对于有节律性变化的疾病依据生物节律调整给药剂量和频率可达到更好的治疗效果脉冲节律释药式释药制剂通过剂型控制释药按照生物节律需要调整释药速率实现脉冲给药自调式释药系统能够在疾病发作时释放药物在疾病不发作时不释放或者是尽量少释放药物透皮给药系统能通过改变给药面积调节药品剂量减少个体差异患者也可以自主用药或自主方便患者调节用停药提高了便利性口服液体缓释给药系统将大剂量药物制成液体制剂可根据个体对剂量量的不同需求进行分剂量其在胃肠道分布面积大可更快地吸收数据来源圣兆药物招股书财通证券研究所谨请参阅尾页重要声明及财通证券股票和行业评级标准5行业专题报告证券研究报告12细分领域根据释放时间靶向性细分复杂注射剂又可以细分为长效缓释制剂靶向制剂121长效缓释制剂长效缓释制剂指用药后能在较长时间内持续释放药物以达到长效作用的制剂通过特制的高分子聚合物材料包裹药物使药物避免被人体器官代谢来达到提高药物疗效降低药物副作用缓和血药浓度波动和减少药物摄入量的目的目前主流的长效缓释制剂包括微球缓释制剂微晶缓释制剂和缓释植入剂相较于普通制剂长效缓释制剂在长效性靶向性生物利用度等多方面展现出明显优势但由于长效缓释制剂发展历程相对较晚在生产成本药物稳定性载药量等方面仍然存在研发难点图2长效缓释制剂发展历程数据来源圣兆药物招股书财通证券研究所谨请参阅尾页重要声明及财通证券股票和行业评级标准6行业专题报告证券研究报告表3不同制剂优势分析制剂技术优势分析长效性及高生物利用度1微球采用可以生物降解的高分子材料在身体代谢周期可长达数周至数月药物可以长期留于体内且缓慢释放相比口服普通片一天给药23次口服缓释片一天微球1次的给药频率微球制剂产品注射1次可以持续治疗2周至6个月不等比普通制剂有更长的药效持续时间从而降低给药频率大大提高病人的服药依从性2被包裹的药物可以被控制缓慢释放避免首过效应即药物未被吸收进入血循环之前被肠粘膜和肝脏代谢致使药量减少靶向性微球可塑性高可通过对微球的结构改变如成孔中空双层或表面磁性修饰使微球富集于病灶处并实现联合用药安全性1微球的高分子聚合材料大多是由聚乳酸与聚乳酸-羟基乙酸等有机聚合物构成其被分解的副产物为水和二氧化碳对身体无毒无负担2相比普通制剂微球药物可降低突释效应避免药物在短时间内被大量释放造成体内血药浓度过高而产生的副作用长效性且高生物利用度1微晶药物拥有更大表面积较大改善难溶性药物的溶解度与溶出速微晶度2增大药物表面积可增强药物对目标的表面黏附性且限制药物向其他身体部位扩散增加药物局部浓度与靶向性达到长期缓释效果安全性1微晶药物无需载体递送不会产生高分子外壳被身体代谢时的副产物2因微晶粒径极小在皮下或肌内注射时减少组织刺激成药性高微晶药物可以大幅度提高极难溶解药的成药性如在生物药物分类系统BCS中的带羟基pKa值在4-5的II类药与带P-糖蛋白的IV类药此类药物在非微晶形态下几乎无法被人体吸收无法成药长效性与靶向性特定埋植的缓释植入剂可避开体内的吸收与分布阶段达到在目标区域的高浓植入剂度药效并且在治疗窗口期保持高药物浓度依从性无需长期注射药物改善病人对药物的依从性的同时减轻药物对体内其他部位产生的副作用提高病人的治疗舒适性数据来源圣兆药物招股书财通证券研究所122靶向制剂靶向制剂是一种利用药物选择性富集于目标器官与细胞的一种给药手段通过药物载体靶向制剂在一定的时间内将药物有针对性地传输到人体病变部位并保持一定浓度的药物量使得药物在病变位置保持药效达到可观的治疗效果同时降低药物作用于其他部位产生的毒副作用靶向制剂的关键是载药工具的应用通常包括脂质体与纳米粒技术等载药工具可分为主动靶向与被动靶向主动靶向制剂是将经过修饰的药物载体定向投放至靶区发挥作用被动靶向制剂是利用人体生物结构细胞吞噬以及外界条件如磁场电场等方式被动富集于靶区并释放药物谨请参阅尾页重要声明及财通证券股票和行业评级标准7行业专题报告证券研究报告图3靶向制剂发展历程数据来源圣兆药物招股书财通证券研究所2复杂注射剂市场不断增长21医疗市场持续扩大随着医疗卫生体制改革的持续推进以及居民支付能力健康意识的日益提升我国群众的用药可及性不断提高对疗效安全性更优的高端制剂的医疗服务需求相应增加我国医疗卫生人均支出呈逐年增长态势图4我国医疗卫生人均支出数据来源弗若斯特沙利文财通证券研究所22复杂注射剂市场不断增长谨请参阅尾页重要声明及财通证券股票和行业评级标准8行业专题报告证券研究报告制剂创新不仅能够大大延长新分子实体的生命周期而且可以提高已上市产品的安全性有效性和依从性因此制剂创新已成为药物创新研发的热点根据弗若斯特沙利文的数据从2017年到2022年我国复杂注射剂市场保持稳步增长2022年其市场规模达到人民币283亿元2017-2022年复合增长率达到199弗若斯特沙利文预计复杂注射剂市场规模未来几年也将处于上升态势在2025年将会达到人民币408亿元2022-2025年复合年增长率为130预计市场规模到2030年达到779亿元2025-2030复合年增长率为138图5复杂注射剂市场数据来源弗若斯特沙利文财通证券研究所23复杂注射剂市场竞争格局较好随着创新药开发的产出越来越低以给药系统为代表的复杂制剂在药物研发的布局中愈发重要由于拥有独特的临床优势且具有高技术壁垒高附加值的特点以及可在一定程度上避免企业间的同质化竞争等优势复杂注射剂领域正被国内拥有高药物研发水平的企业加码布局目前复杂注射剂产品整体竞争格局良好已上市品种大多创造了巨大的价值谨请参阅尾页重要声明及财通证券股票和行业评级标准9行业专题报告证券研究报告表4FDA批准的主要复杂注射剂概览制剂类专利到期后首品种类型销售时长年销售峰值当前主要市场型仿出现时间年盐酸多柔比星脂质体注脂质体迟仿278射液两性霉素B脂质体注射脂质体迟仿255未达峰欧洲液醋酸戈舍瑞林缓释植入植入剂迟仿3361179亿美元新兴剂注射用奥曲肽微球微球迟仿249165亿美元美国醋酸兰瑞肽缓释注射液微球迟仿1561203亿欧元美国注射用利培酮微球微球难仿192年未出现1583亿美元应该美国微晶纳50264亿美元长效奥氮平注射剂难仿134年未出现美国之外米晶全剂型1646亿美元可注射用亮丙瑞林微球微球难仿333年未出现美国和欧亚能注射用曲普瑞林微球微球难仿3612年未出现未达峰可能欧洲盐酸伊立替康脂质体注美国未到期国脂质体不能仿7未达峰美国射液内已报产棕榈酸帕利哌酮长效注微晶纳美国官司纠纷不能仿13未达峰应该美国射液米晶国内已报产布比卡因脂质体注射用美国官司纠纷脂质体不能仿11未达峰美国混悬液国内已报产微晶纳阿立哌唑长效注射剂不能仿9美国未到期未达峰美国米晶数据来源中国医药创新促进会财通证券研究所注为法国获批时间其余均为美国FDA获批时间销售峰值为可能由于上市时间太长未能获得早期数据231微球缓释制剂微球缓释制剂制备难度大获批种类少且拥有获批微球缓释制剂的国内厂商数量较少微球缓释制剂研发难点主要在于生产成本高个性化程度高生产环境苛刻对无菌生产条件要求高生产线和生产设备要求高且无法通用难以实现线性增产放大过程中的各项参数设定需要研究人员投入大量时间与精力进行反复试验的基础上才能确定微球缓释制剂发展历程至今已超过30年而NMPA批准上市的药物仅六类主要集中于肿瘤精神分裂激素分泌异常等药物领域可见微球缓释制剂在研发与产业化等方面仍然存在较高的技术与资金壁垒目前全球该领域的市场份额仍被海外大型制药企业占领我国具备商业化能力的企业较少国内已上市微球制剂中仅有亮丙瑞林曲普瑞林和利培酮微球实现国产化且该等已上市产品均未通过一致性评价谨请参阅尾页重要声明及财通证券股票和行业评级标准10行业专题报告证券研究报告表5NMPA获批的微球缓释制剂对应产品获批的海药物名称适应症国内公司外公司前列腺癌子宫肌丽珠集团1月制注射用醋酸亮丙瑞瘤子宫内膜异位武田制药1月制剂剂博恩特1月林微球症中枢性性早熟3月制剂制剂ER阳性乳腺癌精神分裂症及其它各种精神病性状态注射用利培酮微球-绿叶制药的明显阳性症状和明显阴性症状注射用醋酸奥曲肽肢端肥大症胃肠胰诺华制药-微球神经内分泌肿瘤注射液艾塞那肽微II型糖尿病阿斯利康-球前列腺癌性早熟注射用醋酸曲普瑞子宫内膜异位症女丽珠集团注射用醋林注射用双羟萘酸益普生性不孕症手术前子酸曲普瑞林微球曲普瑞林宫肌瘤的治疗注射用醋酸兰瑞肽肢端肥大症类癌益普生无注射剂数据来源圣兆药物招股书财通证券研究所232脂质体脂质体的大规模生产具备较高的壁垒首先表现在其制备技术给工业化生产带来了一定难度此外对于某些水溶性药物包封率较低药物易从脂质粒中渗漏稳定性差亦是脂质粒商品化过程急需解决的问题目前的冻干方法可能是延长脂质粒的贮存期的有效途径目前全球范围内获批的脂质体药物仍较为有限3复杂注射剂技术壁垒高复杂注射剂行业具有多技术融合流程复杂知识密集的特点自主研发能力和制剂技术水平是业内企业最重要的核心竞争力复杂注射剂从研发到上市通常需要数年时间需要多轮试验和大量数据积累并履行相关申报审批流程对企业的综合技术水平要求非常高在制剂工艺方面复杂注射剂生产流程复杂工艺参数繁多且各参数间存在交互影响药物制剂各项参数指标均达到与标准制剂一致的难度较高同时从小试到放大细微的参数变动也可能导致产品质量结果的大相径庭使得批量放大生产的难度较高谨请参阅尾页重要声明及财通证券股票和行业评级标准11行业专题报告证券研究报告在设备定制方面复杂注射剂相关设备个性化程度高需根据关键工艺和放大生产的要求进行定制开发和不断探索放大生产过程中的各项参数设定也需要在研究人员投入大量时间与精力进行反复试验的基础上才能确定在质量研究方面此类制剂辅料特殊通常使用PLGA等高分子材料及磷脂等作为辅料制剂结构和组成均较复杂往往需要微观表征因此常规的分析手段一般不适用需要开发特殊性的样品处理及检测方法在质量研究与评价方面需要进行大量研究31长效微球缓释剂微球缓释剂制备技术较多较为成熟的技术可分为溶剂挥发法相分离法喷雾干燥法静电喷射法热熔挤出法等各种制备技术形成的微球在粒径大小材质以及实际应用方法等方面各有优劣且皆有对应的产品上市表6微球缓释剂制备技术制备技术介绍利用纯化水或有机溶剂溶解药物形成油相在高速剪切力作用下与乳化剂聚乙烯醇脂溶性药物溶剂挥发法PVA聚合物形成的水相进行溶解搅拌形成水包油OWO为油相W为水相乳滴最后将乳化溶液注入外水相中等待有机溶液挥发得到固化微球利用有机溶剂如二氯甲烷乙酸乙酯等溶解脂溶性聚合物生成油相并在高速剪切力作用下与由水溶液药物溶解于水性介质形成的内水相进行混合形成油包水WO水溶性药物溶剂挥发法的初乳在高速搅拌条件下将初乳加入含有乳化剂的外水相中W形成水包油包水WOW的复乳最后随着复乳中的有机溶剂挥发复乳固化形成微球混合的药物与聚合物形成溶剂再通过喷头使溶液进入雾化状态并进入高温空气中快喷雾干燥法速挥发有机溶剂使雾化状态的小液滴干燥固化成微球最后收集微球将乳滴化药物搅拌混合在有聚合物的有机溶液中再向有机溶液中加入相分离试剂一相分离法般为有机非溶剂降低聚合物溶解度用于析出聚合物并包裹药物最后进行萃取去除有机溶剂和相分离试剂从而固化得到微球将聚合物-药物溶液与药物混合加入至带有喷头针尖的注射泵当在外加电场的作用下聚合物-药物混合液获得静电作用力当其静电作用高于其本身的表面张力时聚静电喷射法合物-药物溶液将在喷头针尖处喷出形成小滴液并在进入收集装置后进行干燥固化得到微球将聚合物-药物溶液与药物混合加入至热熔挤出仪在设定温度下聚合物-药物混合热熔挤出法液被加热并挤出成条状物并被迅速冷却形成条状固体在粉碎制成微球数据来源圣兆药物招股书财通证券研究所谨请参阅尾页重要声明及财通证券股票和行业评级标准12行业专题报告证券研究报告表7各项技术优劣势制备技术局限性先进性有机溶剂残留需要提纯分离成操作方法简单高再现性高兼容性溶剂挥发法本外水相注入导致潜在的药可用于生产其他材质微球如双层微物损失球多孔微球中空微球喷头雾化效果不稳定难以控制聚合物材料浓度导致微球表操作方法简单药物损耗低缓慢释喷雾干燥法面粗细不一高温气流可能导药时间较长致药物活性损失相分离试剂对微球颗粒大小和包封率影响较大有机溶剂需操作方法简单适用于批量生产与产相分离法要萃取影响成本且不能保证残能放大突释量低留操作方法较为复杂兼容性较常用于制作双层微球有机溶剂残留静电喷射法低无法制作传统实心微球较少电力控制微球产出使得微球突释率较高大小表面光滑度一致性高生产步骤需要高温挤出对热无需使用有机溶剂生产环节无毒安热熔挤出法敏药物不适用且对其他药物全产率高包封率高的活性成分更为严格数据来源圣兆药物招股书财通证券研究所32长效微晶缓释剂长效微晶缓释剂制备技术可分为两大类分散法DispersionTechnique即直接将药物作细粉化处理与沉淀法PrecipitationTechnique即将药物溶解再进行结晶处理其中分散法主要包括介质研磨法高压均质法与激光烧蚀破碎法沉淀法主要包括溶剂-反溶剂沉淀法超临界流体法与溶剂蒸发法谨请参阅尾页重要声明及财通证券股票和行业评级标准13行业专题报告证券研究报告表8长效微晶缓释剂制备技术技术类型制备技术介绍将药物稳定剂水分按比例混合后投入到研磨腔内通过高速转动使药物研磨介质和器壁发生强烈介质研磨法持续碰撞粉碎药物颗粒从而制成纳米晶粒径约为150400nm主要分为微射流技术Nanopure与活塞-狭缝均质技术DissoCubes微射流技术通过喷射气流使药物混悬液通过均质室并在管道内反复改变方向使分散法药物经历撞击剪切以及空穴效应来减小药物粒径高压均质法活塞-裂缝均质技术是将药物混悬液一般为较难溶解药物经过微粉预处理后的混悬液在高压均质机的作用下通过均化阀狭缝反复此步骤数次来达到精准控制粒径粒径约为150400nm通过激光烧蚀技术使药物从固体中喷出并形成晶激光烧蚀破碎体而激光破碎技术可以将药物微粒的粗混悬液破法碎形成纳米晶体药物将药物溶解于有机溶液中再与水性介质充分混合溶剂-反溶剂形成水相过饱和溶剂使药物成核并析出沉淀最终沉淀法形成纳米级药物晶体将药物溶解于超临界流体中即一种拥有特殊物理属性的流体如超临界二氧化碳其有较低临界温度31与临界气压738bar超临界二氧化碳可在临界点不仅具备气体的扩散性还具备流体的增容作用当超临界药物混合物通过孔径较小的喷嘴进行减压喷雾时超临界流体将迅速气化使药物结晶根超临界流体法据不同药物在超临界流体中的溶解度晶体的析出可以衍生出三种主流超临界流体法超临界流体快速膨沉淀法胀法超临界快速膨胀溶液接收法和超临界反溶剂法三种方法的主要区别在于减压喷嘴的位置通过改变减压喷嘴的位置来改变纳米晶体的粒径和收率粒径约为45500nm利用物理方法蒸发药物溶液中的溶剂使药物形成微晶形态一般的物理方法有喷雾干燥技术与冷冻干燥技术喷雾干燥技术将药物溶液喷洒在小分子添溶剂蒸发法加剂的帮助下促使成核反应最后利用气旋将微晶药物收集冷冻干燥技术将溶液有机溶剂的药物与冻干保护剂和反溶剂混合并迅速冷冻干燥在冷冻干燥过程中药物加快成核速率最后将微晶药物收集数据来源圣兆药物招股书财通证券研究所33脂质体脂质体技术的制备工艺与微球类似根据不同药物与靶区特性有多种制备方法载药量包封率药物稳定性和溶剂残留是脂质体制备工艺要解决的重中之重谨请参阅尾页重要声明及财通证券股票和行业评级标准14行业专题报告证券研究报告表9脂质体技术的制备工艺制备工艺原理局限性先进性将脂溶性原辅料溶解于有机溶剂中例如乙醇乙醚甲醇二氯改变药物的离甲烷等待原辅料溶解完毕将溶子状态对药主动载药脂质体液快速注入到水性介质中即可形物活性产生影溶剂注入法粒径均匀且对水溶成脂质体初乳通过高压挤出方式响仅适用于性药物包封率极高将脂质体初乳挤出至目标粒径并弱碱性或酸性通过超滤方式改变脂质体外溶液药物环境形成化学梯度主动载药对水溶性药物将脂溶性药物溶于有机溶剂通过的包封率低旋蒸方式蒸发溶剂使脂质形成薄被动载药方式膜在薄膜上加入水溶性药物的缓可用于制备多室或薄膜水化法造成脂质体粒冲液并进行搅拌即可制作出粗脂大单室脂质体径不均匀通质体悬液最后进行超声或膜压使常需要加工处脂质体表面均匀理脂质体表面在有磷脂的有机溶剂中加入药物有机溶剂残适用于包裹水溶性的水溶液后进行超声混合形成水逆向蒸发法留增加处理强的药物如核酸油型乳剂再进行旋蒸挥发有机溶成本蛋白质等剂最后形成脂质体将少量要药水相溶剂加入脂相含量较高的溶液形成水油初乳再将有机溶剂残脂质体容积粒径水油初乳加入水相含量较高的溶复乳法留增加处理较大适用于多囊液形成三层水油水型复乳最后成本脂质体的制备通过旋蒸蒸发有机溶剂便得到脂质体数据来源圣兆药物招股书财通证券研究所4行业企业不断加码研发保持高竞争力近年来国家持续推进仿制药质量和疗效一致性评价工作要求仿制药审评要以原研药品作为参比制剂确保新批准的仿制药质量和疗效与原研药品一致一致性评价原则上应采用体内生物等效性试验的方法化学药品新注册分类实施前批准上市的仿制药凡未按照与原研药品质量和疗效一致原则审批的均须开展一致性评价相较于普通制剂影响复杂注射剂理化性质的参数繁多不同参数间交互影响难以全面表征和解析单个参数的差异可能导致产品理化性质与原研参比制剂的显著不同而且体外关键属性药学一致并不等同于体内等效一致需要充分考虑人体对不同药物吸收速度和吸收程度的差异开展大量的药代动力学研究这使得复杂注射剂实现与原研药品生物等效一致存在较大难度一致性评价构成谨请参阅尾页重要声明及财通证券股票和行业评级标准15行业专题报告证券研究报告了复杂注射剂行业的重要壁垒正因为复杂注射剂具有上述壁垒国内具有竞争能力的企业较少保持了行业中企业的竞争优势同时在集采扩围的背景下由于复杂注射剂具有较高的附加值行业正企业不断加码新产品研发在长效缓释注射剂领域目前仅绿叶制药丽珠集团博恩特三家国内企业拥有上市的微球产品此外圣兆药物齐鲁制药金赛药业等企业拥有临床在研的微球产品管线预计将迎来商业化阶段微晶药物制剂方面尚无国产药品上市绿叶制药齐鲁制药圣兆药物等企业已在开展棕榈酸帕利哌酮注射液注射用双羟萘酸奥氮平和注射用阿立哌唑等产品的开发并已取得阶段性成果在靶向注射剂领域脂质体和纳米粒制剂上市产品的国产化程度较高在尚未有国产产品获批的盐酸伊立替康等脂质体制剂领域圣兆药物石药集团齐鲁制药海昶生物等少数企业的研发管线已覆盖并开展与原研药物一致的BE等效研究同时近期圣兆药物的盐酸多柔比星脂质体注射液亦取得了药品注册证书步入商业化阶段5投资建议与重点关注公司由于拥有独特的临床优势且具有高技术壁垒高附加值的特点以及可在一定程度上避免企业间的同质化竞争等优势复杂注射剂领域正被国内拥有高药物研发水平的企业加码布局建议重点关注圣兆药物石药集团绿叶制药复旦张江科伦药业等公司51圣兆药物公司秉承为临床患者谋好药的企业使命致力于成为以复杂注射剂产业化为核心的医药领军企业凭借10年以上的复杂注射剂研发经验公司在复杂注射剂研制的各个环节积累了大量的认知经验和试验数据所研发产品在保证与原研药生物等效的同时还具备生产工艺可线性放大的优势并已取得良好的阶段性研发成果截止2023年6月30日公司26个在研项目中盐酸多柔比星脂质体注射液已处于上市审评阶段预计将于2023年三季度获批上市销售注射用利培酮微球2周制剂已完成生物等效性BE试验即将递交申报上市许可的注册申请盐酸伊立替康脂质体注射液棕榈酸帕利哌酮长效注射液1月制剂长效奥氮平注射剂1月制剂等3个产品也已进入生物等效性BE试验或验证性临床试验阶段上述产品的粒径结构体外释放及体内药代动力学性质等与原研相似度高且批量产能均可达万支瓶以上具备相应的市场竞争优势谨请参阅尾页重要声明及财通证券股票和行业评级标准16行业专题报告证券研究报告在长效缓释制剂方面公司自主研发形成了微球微晶多囊脂质体及缓释植入剂等多项平台型技术其中注射用利培酮微球2周制剂长效奥氮平注射剂1月制剂等多个产品均有望成为国内首仿产品目前公司的注射用利培酮微球2周制剂已完成生物等效性试验棕榈酸帕利哌酮长效注射液1月制剂已进入生物等效性试验阶段长效奥氮平注射剂1月制剂已获批开展临床试验公司的长效缓释制剂适应症包括精神分裂症前列腺癌乳腺癌子宫内膜异位症糖尿病及术后镇痛等在靶向制剂方面公司自主研发形成了脂质体白蛋白纳米粒等平台型技术盐酸伊立替康脂质体注射液也已进入生物等效性试验阶段近期圣兆药物的盐酸多柔比星脂质体注射液亦取得了药品注册证书步入商业化阶段标志着公司复杂注射剂大技术平台战略进一步完善公司进入研发链条形成闭环即将开展商业化销售的新阶段这有利于提高公司的市场竞争力有望对公司的盈利情况产生显著的积极影响52石药集团石药集团已建成包括纳米制剂长效注射剂单抗双抗抗体药物偶联物ADCmRNAsiRNAPROTAC及人工智能AI药物设计在内的多项研发技术平台为创新药物的研发提供了强大的支持目前研发聚焦在抗肿瘤精神神经心血管免疫与呼吸消化与代谢和抗感染等治疗领域公司的纳米技术平台已研发了包括纳米脂质体白蛋白结合纳米制剂聚合物胶束纳晶脂质纳米颗粒LNP脂质纳米螺旋等多项核心递送技术相关管线布局在国际上处于领先地位公司的mRNA技术平台成功开发了中国第一个及目前唯一纳入紧急使用上市的新型冠状病毒mRNA疫苗且目前正在针对变种毒株积极开发迭代疫苗以应对持续变异的新冠病毒可能引起的疫情53绿叶制药绿叶制药是一家致力于创新药物的研发生产和销售的国际化制药集团业务覆盖全球80多个国家和地区集团聚焦中枢神经系统CNS肿瘤等核心治疗领域致力于为全球患者提供高质量创新药物公司聚焦新型制剂新分子实体生物抗体三大研发平台全球在研管线步入丰收季在微球脂质体透皮给药等先进递送技术领域达到国际先进水平自2021年以来集团多款新药成功获批瑞欣妥Rykindo利培酮缓释微球注射剂在中美获批该产品同时也是中国首个在美获批的CNS领域新药利斯的明多日谨请参阅尾页重要声明及财通证券股票和行业评级标准17行业专题报告证券研究报告透皮贴剂在欧洲多国获批54科伦药业科伦改良创新及NDDS复杂制剂管线方面近年陆续布局30余项通过近些年的体系建设及项目推进并序贯推进至各研究阶段其中10项取得了较大进展注射用紫杉醇白蛋白结合型已获批上市布比卡因脂质体注射液八氟丙烷脂质微球注射液申报生产布瑞哌唑口溶膜鲁拉西酮口溶膜盐酸达泊西汀口溶膜等获批临床阿立哌唑长效注射剂棕榈酸帕利哌酮注射液黄体酮长效注射剂正在开展临床研究6风险提示1产品研发风险复杂注射剂尤其是创新注射剂研发从制剂关键工艺技术研究临床前研究临床研究到NMPA审批要经历的周期较长且投入较大不可预测的因素较多在研产品仿制药一致性评价能否通过存在一定不确定性可能无法获得NMPA的审批后续立项产品研发如不能加速推进容易错过产品最佳上市时间进而可能影响未来经济效益研发产品如最终面临失败则对研发公司业绩将带来重大影响2产品质量风险药品作为一种特殊商品直接关系到患者生命健康其产品质量尤其重要鉴于复杂注射剂具有生产流程长工艺复杂等特殊性其质量受到较多因素的影响例如如果行业内公司在原料采购药品生产存储和运输等过程中出现差错其相应产品在生产过程中可能发生物理化学等变化从而影响产品质量甚至导致医疗事故3核心技术人员依赖风险核心技术人员是复杂注射剂行业内公司核心竞争力的重要组成部分公司能否维持核心技术人员队伍的稳定并不断吸引优秀技术人员加盟将关系到公司在研发和生产方面的稳定性和持久性并将决定公司未来能否继续保持技术领先优势如果行业内公司对核心技术人员的激励机制和内部晋升制度不能落实将可能导致公司核心技术人员流失从而对行业内公司的核心竞争能力和持续盈利能力造成不利影响4监管政策变化风险谨请参阅尾页重要声明及财通证券股票和行业评级标准18行业专题报告证券研究报告由于医药行业关系到人民生命健康和安全医药企业生产经营各个方面均受各类地方区域和国家法规的管制包括药品或医疗器械产品生产商的许可及认证要求和程序操作和安全标准以及环境保护法规其监管部门包括国家及各级地方药品监管部门它们在各自的权限范围内制订相关的政策法规对整个行业实施监管若行业内公司未能及时根据医药行业不断出台的监管政策进行自我调整可能导致公司产品需求减少和产品价格下降等情况对公司经营业绩造成不利影响谨请参阅尾页重要声明及财通证券股票和行业评级标准19行业专题报告证券研究报告信息披露分析师承诺作者具有中国证券业协会授予的证券投资咨询执业资格并注册为证券分析师具备专业胜任能力保证报告所采用的数据均来自合规渠道分析逻辑基于作者的职业理解本报告清晰地反映了作者的研究观点力求独立客观和公正结论不受任何第三方的授意或影响作者也不会因本报告中的具体推荐意见或观点而直接或间接收到任何形式的补偿资质声明财通证券股份有限公司具备中国证券监督管理委员会许可的证券投资咨询业务资格公司评级以报告发布日后6个月内证券相对于市场基准指数的涨跌幅为标准买入相对同期相关证券市场代表性指数涨幅大于10增持相对同期相关证券市场代表性指数涨幅在510之间中性相对同期相关证券市场代表性指数涨幅在-55之间减持相对同期相关证券市场代表性指数涨幅小于-5无评级由于我们无法获取必要的资料或者公司面临无法预见结果的重大不确定性事件或者其他原因致使我们无法给出明确的投资评级A股市场代表性指数以沪深300指数为基准香港市场代表性指数以恒生指数为基准美国市场代表性指数以标普500指数为基准行业评级以报告发布日后6个月内行业相对于市场基准指数的涨跌幅为标准看好相对表现优于同期相关证券市场代表性指数中性相对表现与同期相关证券市场代表性指数持平看淡相对表现弱于同期相关证券市场代表性指数A股市场代表性指数以沪深300指数为基准香港市场代表性指数以恒生指数为基准美国市场代表性指数以标普500指数为基准免责声明本报告仅供财通证券股份有限公司的客户使用本公司不会因接收人收到本报告而视其为本公司的当然客户本报告的信息来源于已公开的资料本公司不保证该等信息的准确性完整性本报告所载的资料工具意见及推测只提供给客户作参考之用并非作为或被视为出售或购买证券或其他投资标的邀请或向他人作出邀请本报告所载的资料意见及推测仅反映本公司于发布本报告当日的判断本报告所指的证券或投资标的价格价值及投资收入可能会波动在不同时期本公司可发出与本报告所载资料意见及推测不一致的报告本公司通过信息隔离墙对可能存在利益冲突的业务部门或关联机构之间的信息流动进行控制因此客户应注意在法律许可的情况下本公司及其所属关联机构可能会持有报告中提到的公司所发行的证券或期权并进行证券或期权交易也可能为这些公司提供或者争取提供投资银行财务顾问或者金融产品等相关服务在法律许可的情况下本公司的员工可能担任本报告所提到的公司的董事本报告中所指的投资及服务可能不适合个别客户不构成客户私人咨询建议在任何情况下本报告中的信息或所表述的意见均不构成对任何人的投资建议在任何情况下本公司不对任何人使用本报告中的任何内容所引致的任何损失负任何责任本报告仅作为客户作出投资决策和公司投资顾问为客户提供投资建议的参考客户应当独立作出投资决策而基于本报告作出任何投资决定或就本报告要求任何解释前应咨询所在证券机构投资顾问和服务人员的意见本报告的版权归本公司所有未经书面许可任何机构和个人不得以任何形式翻版复制发表或引用或再次分发给任何其他人或以任何侵犯本公司版权的其他方式使用谨请参阅尾页重要声明及财通证券股票和行业评级标准20