一、什么是连续性反应？——关键字：流动化学、连续性反应、连续化生产
　　什么是连续性反应？指通过泵输送物料并以连续流动模式进行化学反应的技术。微反应器（Microreactor，利用精密加工技术制造的特征尺寸为10~300um的微型反应器）通常作为连续流反应器（Continuous Flow Reactor）使用（相对于间歇式反应器即Batch Reactor）。
　　发展历史：化学领域十大新兴技术连续流反应技术起源于20世纪90年代，是在化工、能源、环境、材料等诸多过程工程领域发展出的新型技术装备系统,具有小体积、低能耗、高收率等性能。在深化微尺度基本规律认识推动下，21世纪初的十年连续流系统得到了快速发展，至今已被广泛地应用于化学、生物、材料、能源、环境等诸多相关领域的研究和生产中,发展前景广阔。
　　连续性反应是合成化学家的工具箱：用于合成反应的典型连续流装置可分为八个基本区域：流体和试剂递送、混合、反应器、淬灭、压力调节、收集、分析和纯化。流体和试剂递送：相应进料通过流体和试剂递送系统准确进入流动系统；混合过程、反应器单元：进料在进入发生化学反应的反应器单元前通过专用装置进行混合；淬灭模块：该核心单元直接连接到淬灭模块，从而精确控制停留时间；压力调节、收集过程：压力调节器用于实现高压状态，该模块通常位于产品流的最终收集前；分析和纯化：可以应用多种分析工具以及连续纯化模块。
　　连续性反应相较于传统釜式反应优势明显：微反应器具有与大反应器完全不同的几何特性：狭窄规整的微通道、非常小的反应空间和非常大的比表面积，适用于放热剧烈、反应物或产物不稳定、反应物配比要求很严的快速反应、纳米材料和需要产物颗粒均匀分布的固体生成反应等。1）高温高压条件下的更优反应窗口；2）大幅缩短批次单元操作所需时长；3）大幅提升药品生产效率、降低生产成本；4）绿色合成路线，极大减少“三废”生成；5）在单抗（mAb）生产环节具备显著成本优势。
　　二、连续性技术：生物制品工业化生产的未来
　　连续性技术：生物制品工业化生产的未来。集成化连续化生产成为工艺发展轨迹上的重大变革，朝着高集约化、更小设备、最大产能利用率和更小加工批次方向发展。
　　全球连续性技术市场持续扩张，微化工设备供应商多分布在欧洲。根据QYResearch数据，2019年全球流动化学市场规模约为1.03亿美元，预计2025年将达2.18亿美元，2019-2025年该市场规模年复合增长率高达13.3%，其中制药行业或将成为市场规模增速最快的细分领域。1990s以来，美、德、英、法、日等发达国家相继开展了微化学工程与技术研究，目前全世界已有超过50家微化工技术与设备供应商，其中欧洲企业占约60%。
　　使用连续化生产工艺的药品加速获批上市。近年来，连续性制造技术在制药行业受到极大关注和发展，药品生产将从传统批次生产模式向前瞻性的连续化生产模式发生转变。自2015年FDA首次批准连续化生产工艺申请以来，多项使用连续化生产工艺的口服固体制剂获批上市，截至2021年底共有获批上市品种9个，生产工艺包括连续湿法制粒、连续干法制粒、连续直接压片等。
　　使用连续化生产工艺的药品全球监管趋于完善。国际人用药品注册技术协调会（ICH）2018年起逐步推进指南制定工作，2021年7月27日签署Q13指南第2阶段文件并由ICH监管成员发布以征求公众意见，对于药品连续化生产发展具有里程碑意义；此外，FDA、EMA、MHRA、PMDA等均出台相关监管政策以鼓励药品生产方式的持续创新。2021年，《“十四五”医药工业发展规划》指出围绕原料药生产中应用面广的绿色生产技术，如微反应连续合成、生物转化、手性合成、贵金属催化剂替代、电化学反应、合成生物技术、低VOCs排放工艺设备等开展绿色生产技术应用示范项目，为连续性反应的大规模推广打开长期空间。
　　技术壁垒：由自主研发能力+解决工艺难点+难度反应场景等决定。1）自主研发能力：据凯莱英官网披露，全球目前已有60余家医药企业涉足连续反应生产，其中近80%企业将该技术运用于化学小分子领域。2019年近400项在美递交申请或被批的相关专利中，多项来自AbbVie和Eli Lilly等大型药企，我国亟需具有自主研发实力的CDMO公司开创更绿色、安全、可靠的绿色制药技术。2）工艺开发难点：连续性反应能否真正成为药物合成的通用方法仍面临巨大挑战；3）难度反应场景：连续性反应拓展了传统反应器的性能，尤其增强了传质和换热效率，即使在极端处理条件和涉及有害试剂时也可进行安全操作，能否在难度反应场景中成功应用连续性技术，也是相关企业关键技术壁垒之一。
　　三、他山之石：从美国康宁看我国连续性反应技术发展现状
　　相关标的：1）美国康宁：材料科学领军者，先发优势显著；2）凯莱英：连续反应体系开发、工艺优化及开发、放大生产实施、设备加工安装全流程服务商；3）合全药业：行业领先的连续化生产（流动化学）平台；4）博腾股份：拥有结晶、酶催化、连续反应等多种技术能力

研究报告全文：小分子合成技术连续性反应专题生物制药行业的新革命西南证券研究发展中心2023年3月分析师杜向阳执业证号S1250520030002电话021-68416017邮箱duxyswsccomcn核心观点一什么是连续性反应关键字流动化学连续性反应连续化生产什么是连续性反应指通过泵输送物料并以连续流动模式进行化学反应的技术微反应器Microreactor利用精密加工技术制造的特征尺寸为10300um的微型反应器通常作为连续流反应器ContinuousFlowReactor使用相对于间歇式反应器即BatchReactor发展历史化学领域十大新兴技术连续流反应技术起源于20世纪90年代是在化工能源环境材料等诸多过程工程领域发展出的新型技术装备系统具有小体积低能耗高收率等性能在深化微尺度基本规律认识推动下21世纪初的十年连续流系统得到了快速发展至今已被广泛地应用于化学生物材料能源环境等诸多相关领域的研究和生产中发展前景广阔连续性反应是合成化学家的工具箱用于合成反应的典型连续流装置可分为八个基本区域流体和试剂递送混合反应器淬灭压力调节收集分析和纯化流体和试剂递送相应进料通过流体和试剂递送系统准确进入流动系统混合过程反应器单元进料在进入发生化学反应的反应器单元前通过专用装置进行混合淬灭模块该核心单元直接连接到淬灭模块从而精确控制停留时间压力调节收集过程压力调节器用于实现高压状态该模块通常位于产品流的最终收集前分析和纯化可以应用多种分析工具以及连续纯化模块连续性反应相较于传统釜式反应优势明显微反应器具有与大反应器完全不同的几何特性狭窄规整的微通道非常小的反应空间和非常大的比表面积适用于放热剧烈反应物或产物不稳定反应物配比要求很严的快速反应纳米材料和需要产物颗粒均匀分布的固体生成反应等1高温高压条件下的更优反应窗口2大幅缩短批次单元操作所需时长3大幅提升药品生产效率降低生产成本4绿色合成路线极大减少三废生成5在单抗mAb生产环节具备显著成本优势二连续性技术生物制品工业化生产的未来连续性技术生物制品工业化生产的未来集成化连续化生产成为工艺发展轨迹上的重大变革朝着高集约化更小设备最大产能利用率和更小加工批次方向发展全球连续性技术市场持续扩张微化工设备供应商多分布在欧洲根据QYResearch数据2019年全球流动化学市场规模约为103亿美元预计2025年将达218亿美元2019-2025年该市场规模年复合增长率高达133其中制药行业或将成为市场规模增速最快的细分领域1990s以来美德英法日等发达国家相继开展了微化学工程与技术研究目前全世界已有超过50家微化工技术与设备供应商其中欧洲企业占约601核心观点二连续性技术生物制品工业化生产的未来使用连续化生产工艺的药品加速获批上市近年来连续性制造技术在制药行业受到极大关注和发展药品生产将从传统批次生产模式向前瞻性的连续化生产模式发生转变自2015年FDA首次批准连续化生产工艺申请以来多项使用连续化生产工艺的口服固体制剂获批上市截至2021年底共有获批上市品种9个生产工艺包括连续湿法制粒连续干法制粒连续直接压片等使用连续化生产工艺的药品全球监管趋于完善国际人用药品注册技术协调会ICH2018年起逐步推进指南制定工作2021年7月27日签署Q13指南第2阶段文件并由ICH监管成员发布以征求公众意见对于药品连续化生产发展具有里程碑意义此外FDAEMAMHRAPMDA等均出台相关监管政策以鼓励药品生产方式的持续创新2021年十四五医药工业发展规划指出围绕原料药生产中应用面广的绿色生产技术如微反应连续合成生物转化手性合成贵金属催化剂替代电化学反应合成生物技术低VOCs排放工艺设备等开展绿色生产技术应用示范项目为连续性反应的大规模推广打开长期空间技术壁垒由自主研发能力解决工艺难点难度反应场景等决定1自主研发能力据凯莱英官网披露全球目前已有60余家医药企业涉足连续反应生产其中近80企业将该技术运用于化学小分子领域2019年近400项在美递交申请或被批的相关专利中多项来自AbbVie和EliLilly等大型药企我国亟需具有自主研发实力的CDMO公司开创更绿色安全可靠的绿色制药技术2工艺开发难点连续性反应能否真正成为药物合成的通用方法仍面临巨大挑战3难度反应场景连续性反应拓展了传统反应器的性能尤其增强了传质和换热效率即使在极端处理条件和涉及有害试剂时也可进行安全操作能否在难度反应场景中成功应用连续性技术也是相关企业关键技术壁垒之一三他山之石从美国康宁看我国连续性反应技术发展现状相关标的1美国康宁材料科学领军者先发优势显著2凯莱英连续反应体系开发工艺优化及开发放大生产实施设备加工安装全流程服务商3合全药业行业领先的连续化生产流动化学平台4博腾股份拥有结晶酶催化连续反应等多种技术能力5九洲药业连续流合成技术获省级认定拥有一整套连续化生产体系6药石科技自主研发搭建反应器提升连续流化学应用灵活性7诺泰生物连续流硝化和高温裂解技术处于行业先进水平风险提示专利诉讼风险汇率风险新签订单数量不及预期产品放量不及预期风险2目录定义什么是连续性反应11什么是连续性反应关键字流动化学连续性反应连续化生产12连续性反应发展历史化学领域十大新兴技术13连续性反应基本模块合成化学家的工具箱14连续性反应相较于传统釜式反应优势明显连续性技术生物制品工业化生产的未来他山之石从美国康宁看我国连续性反应技术发展现状风险提示3一定义什么是连续性反应11什么是连续性反应关键字流动化学连续性反应连续化生产连续性反应ContinuousProcess又称为流动化学FlowChemistry指通过泵输送物料并以连续流动模式进行化学反应的技术微反应器Microreactor利用精密加工技术制造的特征尺寸为10300um的微型反应器通常作为连续流反应器ContinuousFlowReactor使用相对于间歇式反应器即BatchReactor流动化学在石油化工行业的大宗化学品生产中已是非常成熟的技术但在药物合成等精细化工行业尤其是实验室研发阶段还是相对较新的概念将原料药制剂DSDP生产流程进行有机结合或将真正利用连续化生产按需生产药物MIT和Novartis研究人员在阿利克仑半富马酸盐合成和配方方面取得重要进展MIT进一步研发出小型冰箱大小的可重构系统用于连续性合成和配制盐酸苯海拉明盐酸利多卡因地西泮和盐酸氟西汀等多种药物冰箱大小的连续流药物生产系统数据来源FlowChemistryContinuousProcessingandContinuousManufacturingAPharmaceuticalPerspective西南证券整理4一发展历程化学领域十大新兴技术12连续性反应发展历史化学领域十大新兴技术连续流反应技术起源于20世纪90年代是在化工能源环境材料等诸多过程工程领域发展出的新型技术装备系统具有小体积低能耗高收率等性能2000年后得以快速发展关于微尺度下基本流动规律的研究特别是多相微流动规律的研究是认识微化工基本原理发展微化工技术的关键在深化微尺度基本规律认识推动下21世纪初的十年连续流系统得到了快速发展至今已被广泛地应用于化学生物材料能源环境等诸多相关领域的研究和生产中发展前景广阔微通道反应与连续流工艺发展历史微通道反应技术管式反应器多釜串联全间歇反应釜技术发展史1990s德国卡尔斯鲁厄研2002年美国世界500强企业康2018年辉瑞连续流化学系统究中心极限微加工技术制造宁研发出更符合流体力学的新一天可以筛选1500个反应条件的微反应器初始是制造铀浓设备并在中国市场推广缩分离喷嘴的副产品1980s初Tukeman和1997年在微通道尺度2017年国家安监局首次指2019年MIT连续流和AI融合Pease率先提出微通道散90um深190um宽的出危险度为4级和5级的工FDA出台制药指南鼓励采用连热器概念莱克斯反应器可进行艺应通过微反应连续流续流IUPAC化学领域十大新偶氮反应完成兴技术连续性反应数据来源浙江大学微化工课题组官网西南证券整理5一连续性反应合成化学家的工具箱13连续性反应基本模块合成化学家的工具箱连续性反应作为一种模块化技术为合成化学家提供了工具箱用于合成反应的典型连续流装置可分为八个基本区域流体和试剂递送混合反应器淬灭压力调节收集分析和纯化流体和试剂递送相应进料通过流体和试剂递送系统准确进入流动系统混合过程反应器单元进料在进入发生化学反应的反应器单元前通过专用装置进行混合淬灭模块该核心单元直接连接到淬灭模块从而精确控制停留时间压力调节收集过程压力调节器用于实现高压状态该模块通常位于产品流的最终收集前分析和纯化可以应用多种分析工具以及连续纯化模块重要的是上述所有单独的模块都可以互换和重复排列从而产生无限次的修改可能高度复杂的多步序列可应用于天然产物的合成或药物的按需生产且由于反应在微通道中发生具有良好传热和传质性能同时反应进行时间短可以实现快速探索一系列反应条件使流动化学具有比传统化学更多的优势标准双进料连续流反应过程流体和试剂传送系统混合反应器淬灭过程压力控制收集过程可选过程分析淬灭试剂A纯化试剂B数据来源TheHitchhikersGuidetoFlowChemistry西南证券整理6一连续性反应相较于传统釜式反应优势明显14连续性反应相较于传统釜式反应优势明显微反应器具有与大反应器完全不同的几何特性狭窄规整的微通道非常小的反应空间和非常大的比表面积传统混合过程依赖层流混合和湍流混合微化工系统中微反应器及其他微通道设备通道特征尺寸当量直径是微米级雷诺数2000流动多呈层流因此微流体混合很大程度上基于扩散混合而不借助于湍流传输现象主要由扩散决定对于扩散限制的反应其反应时间与限速距离的平方成正比因此将一个在直径10cm烧瓶中的反应改为直径100um微反应器中进行其反应耗时可以缩短至百万分之一微通道反应器适用于放热剧烈反应物或产物不稳定反应物配比要求很严的快速反应纳米材料和需要产物颗粒均匀分布的固体生成反应等微化工特别在危险工艺上相较传统釜式反应器优势突出常规反应器易因散热不及时导致喷料甚至爆炸微反应技术则会使化学反应变得温和绿色高效环保和安全流动化学反应器模块不同类型微通道反应器相较传统釜式反应器优势突出数据来源Howtoapproachflowchemistry浙江大学微化工课题组官网西南证券整理7一连续性反应相较于传统釜式反应优势明显14连续性反应优势一高温高压条件下的更优反应窗口微通道反应器具有优异的强化传送性能可以安全达到更苛刻的反应条件以实现高温高压下的新型反应窗口NovelProcessWindowsNPWs2005年NPWs的概念首次提出Hessel等人注意到传统批次化学反应时间reactiontime和微通道反应器技术停留时间residencetime典型时间尺度之间的明显差异实现NPWs的工艺条件与传统反应差异明显其中包括在高温高压高浓度无溶剂新的化学转化爆炸条件以及工艺简化和集成下实现实验室和生产级别的合成化学连续性反应具有改善反应时间精确的温度控制多步合成提高选择性等优势化学反应中温度是实现反应所需活化能最重要的物理参数根据阿伦尼乌斯方程温度每升高10反应速率就会加倍微通道反应器能够精确控制反应温度从而更好控制反应进程背压调节阀对反应混合物的流动产生阻力从而产生高压结合快速传热可将低沸点溶剂快速加热避免使用难以去除且昂贵的高沸点溶剂连续性反应以实现高温高压条件下更优反应窗口连续性反应与批次化学反应的关键参数对比关键参数反应器体积停留时间流量运行时间决定产量体积釜式反应器浓度反应时间决定产量数据来源NovelProcessWindowsforEnablingAcceleratingandUpliftingFlowChemistryTenkeyissuesinmodern8flowchemistry西南证券整理一连续性反应相较于传统釜式反应优势明显14连续性反应优势二大幅缩短批次单元操作所需时长连续性工艺将大幅缩短生物制药下游工艺时长HowardLevineBPTC创始人兼总裁指出连续性反应将大幅缩短生物制药下游工艺单独或与上游系统耦合如细胞灌注培养净反应时长在使用蛋白A柱介质对1kg单抗进行纯化操作时连续下游工艺可将从蛋白质纯化-病毒灭活-过滤的净反应时长从批次反应的近60h缩短至约24h提供细胞灌注培养和连续下游处理的创新型CDMO或将提供与众不同的服务下游批次反应和连续性反应时间线比较康宁Advanced-Flow连续流反应器大幅降低反应及研发时间数据来源FromCMOtoCDMOOpportunitiesforSpecializingandInnovationCorning公司技术手册西南证券整理9一连续性反应相较于传统釜式反应优势明显14连续性反应优势三大幅提升药品生产效率降低生产成本连续性生产CM过程中进料不断送入并在加工中转化加工后的出料持续从系统中被移除其中系统定义为由两个多个单元操作组成的集成过程传统批次生产中原料药常与药品生产基地分开且常在另一低税国家进行药品生产周期长贮存运输成本高两个CM间的联结被称为端到端End-to-endE2E生产该过程可同时用于原料药和药品生产其生产过程可在单一场地进行药品生产周期也将大幅缩短至以天为单位根据RootsAnalysis数据传统反应釜批次反应的综合设备效率大约是30而通过应用连续反应效率可大幅提升至75以上与此同时较传统批次反应而言连续反应可节省大约70的设备占地面积及人力并减少一半左右的生产成本及质检时长连续化端到端E2E生产与传统批次生产对比数据来源TheFutureofIndustrialBioprocessingBatchorContinuous西南证券整理10一连续性反应相较于传统釜式反应优势明显14连续性反应优势四绿色合成路线极大减少三废生成连续反应技术有助于实现企业可持续发展目标如新的合成策略特别是无溶剂反应条件下可减少废物产生连续性反应可提高不稳定中间体或产物的收率连续萃取技术在提高萃取效率的同时也可减少萃取溶剂和水溶液使用连续蒸馏技术通过溶剂原位回收系统减少新鲜溶剂的使用以他唑巴坦为例他唑巴坦属于-内酰胺酶抑制剂是第三代抗菌增效剂具有稳定性好毒性低抑酶活性强等特点其传统合成路线冗长复杂关键环节存在易燃易爆安全隐患此外原料成本高收率低污染高等因素也一直限制其商业应用凯莱英创新研发出应用于他唑巴坦前步反应重要中间体他唑巴坦二苯甲酯红色虚线框内合成的连续氧化新工艺采用双氧水氧化替代传统高锰酸钾氧化减少三废生成量尤其避免了含锰废固产生粗略估算每生产1吨他唑巴坦可减少约40吨固废产生且反应副产物仅为水他唑巴坦二苯甲酯产品以固体形式析出反应完毕后仅经过滤即可得到产品后处理简单分离收率高达957产品纯度可达98凯莱英连续氧化新工艺用于他唑巴坦二苯甲酯合成数据来源公司官网西南证券整理11一连续性反应相较于传统釜式反应优势明显14连续性反应优势五在单抗mAb生产环节具备显著成本优势连续性反应在mAb生物制药中成本优势显著OuYang等人指出在基于商品成本COGg对mAb生产成本进行计算时批次补料反应所需的总COGg为99美元g而连续性工艺的成本为51美元g与批次补料相比由于连续性工艺所需占地面积更小储罐更少其设施成本降低了66耗材成本降低了68敏感性分析用于评估不同制造规模50-1200kgyr上游滴度15-55gL和下游产量70-80的两种反应方式结果表明连续性工艺在所有评估范围内均可观察到成本节约批次补料左连续性工艺右单元操作成本构成批次补料连续性工艺成本对比数据来源AComparisonBetweenBatchandContinuousMonoclonalAntibodyProductionandEconomicAnalysis西南证券整理12目录定义什么是连续性反应连续性技术生物制品工业化生产的未来21连续性技术生物制品工业化生产的未来22全球连续性技术市场持续扩张微化工设备供应商多分布在欧洲23使用连续化生产工艺的药品加速获批上市24使用连续化生产工艺的药品全球监管趋于完善25我国连续制造工艺迎来政策风口26技术壁垒自主研发能力解决工艺难点难度反应场景等共同决定他山之石从美国康宁看我国连续性反应技术发展现状风险提示13二连续性技术生物制品工业化生产的未来21连续性技术生物制品工业化生产的未来集成化连续化生产成为工艺发展轨迹上的重大变革朝着高集约化更小设备最大产能利用率和更小加工批次方向发展20世纪90年代稳定蛋白质生产的主导设计主要基于10-20kL不锈钢生物反应器和大容量纯化柱十年后生物技术公司开始转向更小如2kL的生物反应器和更高频率更小加工批次的色谱柱近年来产品滴度和细胞生产力不断提高设备和批次规模趋于减少而加工频率不断增加呈现出集成化连续性加工的渐进趋势在未来工厂的新设施设计或将围绕完全连续化生物制造展开单抗生产平台的演变数据来源TheFutureofIndustrialBioprocessingBatchorContinuous西南证券整理14二全球连续性技术市场持续扩张微化工设备供应商多分布在欧洲22连续性技术市场规模预计2025年将超2亿美元连续性技术市场受日益增长的对可持续设备节能设备及安全灵活的工艺需求的持续推动根据QYResearch数据2019年全球流动化学市场规模约为103亿美元预计2025年将达218亿美元2019-2025年该市场规模年复合增长率高达133其中制药行业或将成为市场规模增速最快的细分领域1990s以来美德英法日等发达国家相继开展了微化学工程与技术研究根据杭州沈氏官网数据目前全世界已有超过50家微化工技术与设备供应商其中欧洲企业占约60德国Ehrfeld公司的微通道反应器模块便于拆装和清洗美国康宁公司的Mini-lab微反应系统是高度集成的模块化装置包括混合反应换热等功能模块所有模块均由玻璃制造西门子公司的Siprocess微反应器系统是集成的模块化系统每个模块都安装了用于测量和控制的电子系统使反应过程控制更加简易精确国内开展微反应器研究已经有十余年时间在微反应器设计制造微混合原理探索气相液相反应纳米颗粒制备等领域成果显著目前主要研究机构有大连理工大学中国科学技术大学华东理工大学北京化工大学等国内外微通道反应器主要供应商供应商国籍微反应系统EhrfeldMikroTechnikBTS公司德国模块化微反应系统ICT-IMM德国SIMM微反应器西门子德国Siprocess微工艺系统康宁美国G1-G4lab-reactor系统Syrris英国AfricaAsiaTitan系统Chemtris荷兰LabtrixKiloflowPlantrix系统豪迈中国微反应器系统凯莱英中国拥有自主知识产权的连续反应器连续光化学反应器微井科技中国固态连续化反应器系统微反应器杭州沈氏中国军工级别微反应器系统数据来源杭州沈氏官网西南证券整理15二药品连续化生产品种加速获批上市23使用连续化生产工艺的药品加速获批上市FDA定义的新兴制药技术包含原料药活性成分药物制剂的连续性制造基于模型的连续性制造控制策略连续无菌喷雾干燥生物制品小型连续性制造平台等多项技术近年来连续性制造技术在制药行业受到极大关注和发展药品生产将从传统批次生产模式向前瞻性的连续化生产模式发生转变随着质量源于设计QbD理念在制药研发和生产中深入应用以及过程分析技术ProcessAnalysisTechniquePAT的进步药品连续化生产具备了实现的基础自2015年FDA首次批准连续化生产工艺申请以来其在制药行业实施频率一直稳步上升尤其口服固体制剂产品已有多项使用连续化生产工艺的品种获批上市截至2021年底共有获批上市品种9个涉及4家集团公司包括Vertex的3个品种JanssenJJ的2个品种EliLilly的1个品种Pfizer的3个品种生产工艺包括连续湿法制粒连续干法制粒连续直接压片等连续化生产工艺已上市口服固体制剂药品药品商品名适应症生产企业连续性生产工艺首次获批年份注册方式批准机构Orkambi囊性纤维化Vertex连续湿法制粒20157新药申报FDAEMAPrezista艾滋病JanssenJJ连续直接压片20169补充申请FDAEMAVerzenio乳腺癌EliLilly连续直接压片20179新药申报FDAEMAPMDALorbrenaALK非小细胞肺癌Pfizer连续直接压片201811新药申报FDADaurismo髓样白血病Pfizer连续直接压片201811新药申报FDAEMASymdekoSymkevi囊性纤维化Vertex连续干法制粒20182新药申报FDAEMATramacet疼痛JJNA新药申报PMDATrikaftaKaftrio囊性纤维化Vertex连续干法制粒20191新药申报FDAEMAMHRAMHLWCibinqo特应性皮炎Pfizer连续直接压片20219新药申报EMAFDANMPA数据来源国外已上市连续制造药品的注册审评情况及其启示注该产品为批制造变更为连续制造部分信息无法获取16西南证券整理二药品连续化生产全球监管趋于完善24使用连续化生产工艺的药品全球监管趋于完善国际人用药品注册技术协调会ICHICH较早前即倡导秉持QbD原则的连续化生产技术已发布的系列指南如Q8Q9Q10Q11及Quality-IWG均为制药行业QbD的范围和定义提出了要求连续化生产工艺的开发过程基于对产品和工艺过程更深入的理解且需要更先进的生产控制手段以提升药品质量因此ICH认为连续化生产是QbD理念的完整体现2018年ICH开始逐步推进指南制定工作目前已有11家监管机构和行业组织加入该工作组2021年7月27日ICH签署Q13指南第2阶段文件并由ICH监管成员发布以征求公众意见对于药品连续化生产的发展具有里程碑意义ICH预期Q13指南通过协调连续化生产原料药和制剂的监管期望以增加相关活动在全球实施的可行性2021年10月18日我国药监局药审中心官网也发布了关于公开征求ICH指导原则Q13原料药和制剂的连续制造意见的通知ICH连续化生产相关指南指南名称年份与连续制造相关内容Q8R2PharmaceuticalDevelopment2009控制策略连续工艺验证Q9QualityRiskManagement2005风险评估与控制Q10PharmaceuticalQualitySystem2008连续工艺性能以及产品质量改进Qualit-IWGICHQualityImplementationWorkingGroupPointstoconsiderR22011QbD模型连续工艺验证Q11DevelopmentandManufactureofDrugSubstancesChemicalEntitiesand2012原料药连续工艺开发关键质量属BiotechnologicalBiologicalEntities性及其控制策略Q12TechnicalandRegulatoryConsiderationsforPharmaceuticalProductLifecycle2017Management产品生命周期管理Q13ContinuousManufacturingofDrugSubstancesandDrugProducts2021原料药和制剂连续制造概念科学方法和监管考量数据来源药品连续制造全球监管发展现状与思考西南证券整理17二药品连续化生产全球监管趋于完善24使用连续化生产工艺的药品全球监管趋于完善美国食品药品监督管理局FDA自2002年21世纪药品cGMP发布以来一直鼓励行业对药品生产进行持续改进促进供应链现代化增强制造过程稳健性创建敏捷灵活的制药工业体系在不扩大监管水平的情况下仍能生产高质量药物FDA认为连续化生产制造与上述目标非常契合符合QbD理念且可以在现有的监管框架内实施欧洲药品管理局EMA2017年一次公开会议上指出监管机构支持药品创新制造技术虽然EMA暂未提供具体指南但目前监管框架足以支持连续化生产EMA已通过集中审批程序审评了2个连续化生产应用其中一个是EMA-FDAQbD试点此外EMA成立PAT创新专责小组为推进药品创新技术提供支持后者涵盖了新兴疗法和技术汇集了质量安全性有效性药物警戒等事务方面专家英国药品和保健品管理局MHRA通过准入联盟与澳大利亚加拿大新加坡和瑞士监管机构建立联系共同促进更大的监管协作和监管要求的一致性MHRA创新办公室是其联络点制造过程创新是该组织最感兴趣的领域之一日本独立行政法人医药品医疗器械综合机构PMDA2016年成立创新制造技术工作组InnovativeManufacturingTechnologyWorkingGroupIMT-WG以促进创新制造技术的引进并于2018年批准了1个连续化生产片剂产品的上市申请PMDA对于将该技术应用于药品生产的相关考量包括对控制策略批次定义验证和稳定性实验等多方面数据来源药品连续制造全球监管发展现状与思考西南证券整理18二药品连续化生产全球监管趋于完善24使用连续化生产工艺的药品全球监管趋于完善区域性连续化生产相关指南制订机构指南名称年份与连续制造相关内容FDAsQualityConsiderationsforContinuousManufacturingGuidancefor2019Industrydraft小分子连续制造的质量考量SUPAC-IRImmediate-ReleaseSolidOralDosageFormsScale-Upand口服固体常释制剂连续工艺商业化和Post-ApprovalChangesChemistryManufacturingandControlsInVitro1995上市后变更的药学溶出和生物等效DissolutionTestingandInVivoBioequivalenceDocumentation性考量FDADevelopmentandSubmissionofNearInfraredAnalyticalProcedures2015使用近红外技术对连续工艺进行过程GuidanceforIndustry检测GuidanceforIndustryPATAFrameworkforInnovative2004PATPharmaceuticalDevelopmentManufacturingandQualityAssurance连续工艺中的过程分析技术GuidanceToIndustryProcessValidationGeneralPrinciplesandPractices2011连续工艺验证GuidelineonManufactureoftheFinishedDosageForm2017连续工艺开发GuidelineontheUseofNearInfraredSpectroscopybythePharmaceutical2014IndustryandtheDataRequirementsforNewSubmissionsandVariations近红外技术用于连续工艺过程检测AddendumtoEMACHMPCVMPQWP177602009Rev2Definingthe2014EMAScopeofanNIRSProcedure近红外技术GuidelineonRealTimeReleaseTestingformerlyGuidelineonParametric2012Release连续制造中的实时放行检验Guidelineonprocessvalidationforfinishedproducts-informationanddata2016tobeprovidedinregulatorysubmissions连续工艺验证PMDAViewsonApplyingContinuousManufacturingtoPharmaceutical2018连续制造控制策略批次定义验证ProductsforIndustryProvisionalDraft和稳定性的监管建议PMDAPointstoConsiderRegardingContinuousManufacturing2017连续制造考量要点StateofControlinContinuousPharmaceuticalManufacturing2018连续制造工艺控制数据来源药品连续制造全球监管发展现状与思考西南证券整理19