痛风临床需求高速增长，抗痛风药方兴未艾：中国当前痛风患病人数估计已经超过1500万人，同时抗痛风药物在临床上的需求高速增长，2012~2019年期间，抗痛风药整体在PDB样本医院销售额增长CAGR=43.67%，国内最常用的非布司他在2021年样本医院销售量同比增长49.95%（40mg）。近年来，中国高尿酸血症与痛风疾病负担日益沉重，呈现明显上升和年轻化趋势，已成为继糖尿病之后又一常见代谢性疾病，患者很可能需要终身服药，因此存在着巨大的市场空间，而当前的抗痛风降尿酸药物并不能满足这一临床需求。
　　当前抗痛风药的安全性和有效性均有待提升：痛风的降尿酸治疗主要是抑制尿酸生成（如别嘌醇、非布司他等）和促进尿酸排泄（如苯溴马隆、Lesinurad等）两种思路。当前所有的临床用药均有安全瑕疵，比如非布司他具有相对较高的心血管事件和死亡发生率，苯溴马隆存在导致药物肝损伤的风险，别嘌醇需筛查HLA-B*58:01基因以防止严重皮肤不良反应，Lesinurad有难以解决的肾毒性等；同时现有药物的有效性也均未达到理想状态，至少三成患者无法通过现有药物实现降尿酸目标，而且痛风石仍然是临床上的难治病症。临床上患者仍然需要更加安全有效的治疗药物来实现长期控制尿酸水平的目标。
　　新一代降尿酸药物开始崭露头角，有望诞生重磅炸弹级明星产品：由于痛风领域存在着巨大的未满足临床需求，因而引发了很多创新药企业竞相投入降尿酸药物的研发，并逐步开始产生具备强大潜力的候选分子，有望在未来为患者创造临床获益的同时，为相关研发企业带来丰厚的业绩回报，如一品红的AR882、海创药业的HP501、信达生物的Tigulixostat、恒瑞医药的SHR4640、益方生物的D-0120、新元素医药的ABP-671等，均陆续取得优秀的临床数据，有望在未来打开痛风创新药的放量空间。
　　投资建议：痛风降尿酸治疗需求在国内持续升温，而当前降尿酸药物的有效性安全性却均不理想，痛风治疗药物当前仍然存在着巨大的未满足临床需求，未来该领域有望诞生一批重磅炸弹级别的明星产品，为痛风患者带来更优的临床获益。能够在降低sUA方面显示出卓越疗效，并且未出现安全性风险的药物分子未来将具备巨大的商业化价值，并对相关企业的股价形成强力的催化作用。推荐一品红、信达生物(H)、海创药业-U、恒瑞医药，建议关注益方生物、新元素医药等。
　　风险分析：临床试验失败或数据不达预期的风险；销售不达预期的风险；竞争格局恶化的风险。

研究报告全文：2023年2月12日行业研究痛风临床需求迅猛崛起降尿酸创新药方兴未艾创新药深度研究系列八要点医药生物痛风临床需求高速增长抗痛风药方兴未艾中国当前痛风患病人数估计已经超增持维持过1500万人同时抗痛风药物在临床上的需求高速增长20122019年期间抗痛风药整体在PDB样本医院销售额增长CAGR4367国内最常用的非布作者司他在2021年样本医院销售量同比增长499540mg近年来中国高尿分析师林小伟酸血症与痛风疾病负担日益沉重呈现明显上升和年轻化趋势已成为继糖尿病执业证书编号S0930517110003021-52523871之后又一常见代谢性疾病患者很可能需要终身服药因此存在着巨大的市场空linxiaoweiebscncom间而当前的抗痛风降尿酸药物并不能满足这一临床需求分析师王明瑞执业证书编号S0930520080004当前抗痛风药的安全性和有效性均有待提升痛风的降尿酸治疗主要是抑制尿酸010-57378027生成如别嘌醇非布司他等和促进尿酸排泄如苯溴马隆Lesinurad等wangmingruiebscncom两种思路当前所有的临床用药均有安全瑕疵比如非布司他具有相对较高的心血管事件和死亡发生率苯溴马隆存在导致药物肝损伤的风险别嘌醇需筛查联系人张瀚予021-52523676HLA-B5801基因以防止严重皮肤不良反应Lesinurad有难以解决的肾毒性zhanghanyuebscncom等同时现有药物的有效性也均未达到理想状态至少三成患者无法通过现有药物实现降尿酸目标而且痛风石仍然是临床上的难治病症临床上患者仍然需要行业与沪深300指数对比图更加安全有效的治疗药物来实现长期控制尿酸水平的目标10新一代降尿酸药物开始崭露头角有望诞生重磅炸弹级明星产品由于痛风领域1存在着巨大的未满足临床需求因而引发了很多创新药企业竞相投入降尿酸药物的研发并逐步开始产生具备强大潜力的候选分子有望在未来为患者创造临床-7获益的同时为相关研发企业带来丰厚的业绩回报如一品红的AR882海创-16药业的HP501信达生物的Tigulixostat恒瑞医药的SHR4640益方生物的-25D-0120新元素医药的ABP-671等均陆续取得优秀的临床数据有望在未来0222052208221122打开痛风创新药的放量空间医药生物沪深300资料来源Wind投资建议痛风降尿酸治疗需求在国内持续升温而当前降尿酸药物的有效性安全性却均不理想痛风治疗药物当前仍然存在着巨大的未满足临床需求未来该相关研报领域有望诞生一批重磅炸弹级别的明星产品为痛风患者带来更优的临床获益从宏观视角剖析创新药如何站在更高维度看估能够在降低sUA方面显示出卓越疗效并且未出现安全性风险的药物分子未来值创新药深度研究系列七2022929将具备巨大的商业化价值并对相关企业的股价形成强力的催化作用推荐一品创新药投资方法论解析涨跌背后的与红信达生物H海创药业-U恒瑞医药建议关注益方生物新元素医药等创新药深度研究系列六2022112风险分析临床试验失败或数据不达预期的风险销售不达预期的风险竞争格星火燎原核酸药崛起的前夜创新药深度研局恶化的风险究系列五20211229重点公司盈利预测与估值表EPS元PEX投资评证券代码公司名称股价元21A22E23E21A22E23E级300723SZ一品红4548107118171433827买入688302SH海创药业-U5230412411467NANANA买入1801HK信达生物3706216136069NANANA买入600276SH恒瑞医药4360071068081616454增持资料来源Wind光大证券研究所预测股价时间为2023-02-10汇率按1HKD086583CNY换算敬请参阅最后一页特别声明-1-证券研究报告医药生物投资聚焦报告背景痛风存在巨大的未满足临床需求国内当前患病人数超过1500万人抗痛风药物治疗需求非常旺盛但是当前可用的药物安全性和有效性都不理想安全性风险当前临床上常用的痛风降尿酸治疗药物均有着明显的安全性瑕疵如非布司他的心血管风险苯溴马隆的肝损伤风险别嘌醇的严重皮肤不良反应风险lesinurad的急性肾衰竭风险等等尤其是考虑到降尿酸药物通常需要长期服药这类安全性风险仍对痛风患者有着明显隐患有效性不足目前临床上可用的治疗药物有效性均未达到理想状态至少三成患者无法通过现有药物实现降尿酸的目标而如何溶解给患者造成巨大痛苦的痛风石也依然是目前临床上的难治病症临床上仍然亟需更加优质的创新药来解决患者的降尿酸需求国内也已经有一批制药企业开展了痛风创新药的研发并逐步呈现出一批优秀的临床数据未来痛风领域蕴含着诞生多个重磅炸弹级创新药的投资机会我们的创新之处当前很多投资者对痛风治疗领域的了解仍然不足且市场上缺乏针对痛风的系统而深入的研究报告我们对该疾病进行了系统的梳理包括流行病学诊疗流程现有药物的情况分析在研药物的格局梳理为投资者针对痛风领域的投资提供前瞻的指导股价上涨的催化因素临床数据披露当前的痛风临床用药均有较明显的安全性瑕疵或有效性不足若在研的痛风创新药能够展现出相较现有治疗手段更加明显的临床获益则有可能引起市场关注对股价形成明显的催化作用痛风发病率或市场认知程度上升近年来痛风的疾病负担日益沉重呈现明显的上升和年轻化趋势投资者也将逐步认识到这一治疗领域的庞大市场空间和潜力从而吸引更多资金对痛风创新药进行投资市场风险偏好上升创新药是典型的风险资产其估值水平会受到市场风险偏好的较大影响当市场风险偏好上升时可能打开痛风创新药企业的估值上升通道投资观点痛风降尿酸治疗需求在国内持续升温而当前降尿酸药物的有效性安全性却均不理想痛风治疗药物当前仍然存在着巨大的未满足临床需求未来该领域有望诞生一批重磅炸弹级别的明星产品为痛风患者带来更优的临床获益能够在降低sUA方面显示出卓越疗效并且未出现安全性风险的药物分子未来将具备巨大的商业化价值并对相关企业的股价形成强力的催化作用推荐一品红信达生物H海创药业-U恒瑞医药建议关注益方生物新元素医药等敬请参阅最后一页特别声明-2-证券研究报告医药生物目录1痛风高速增长的巨大未满足需求611痛风患病人数超千万抗痛风药需求增长迅猛612痛风病程导致患者可能长期甚至终身服药72当前的抗痛风药物安全性和有效性均有待提升1021主流用药均有明显安全性瑕疵10211非布司他具有相对较高的心血管事件和死亡发生率11212苯溴马隆存在导致药物性肝损伤的风险11213别嘌醇需筛查HLA-B5801基因以防止严重皮肤不良反应12214Lesinurad难以解决的肾毒性1322现有药物的有效性均未达理想状态14221至少三成患者无法通过现有药物实现降尿酸目标14222痛风石仍是临床上的难治病症143新一代降尿酸药物开始崭露头角1731痛风创新药临床开发格局概览1732部分进度领先者已披露优秀临床数据19321一品红的AR88219322海创药业的HP50121323信达生物的Tigulixostat22324恒瑞医药的SHR464023325益方生物的D-012024326新元素医药ABP-671244投资建议2541一品红300723SZ领军痛风大蓝海儿童药乘政策痛风维持高增长2542海创药业688302SH德恩鲁胺商业化在即开拓痛风PROTAC等多个创新领域2643信达生物1801HK转型Biopharma稳步推进引进痛风潜力分子2744恒瑞医药600276SH痛风管线迎来新增量有望依靠创新药恢复业绩良性增长285风险提示29敬请参阅最后一页特别声明-3-证券研究报告医药生物图目录图1中国内地高尿酸血症合并患病率区域分布6图2中国内地痛风合并患病率区域分布6图31990-2019年中国痛风疾病负担明显加重7图4样本医院抗痛风药销售额增长情况百万元7图5样本医院非布司他销售量增长情况百万片7图6痛风自然病程8图7常见痛风并发症情况8图8高尿酸血症和痛风诊疗流程9图9高尿酸血症发展为痛风的病理生理过程9图10中国高尿酸血症及痛风治疗方案10图11非布司他收到FDA的黑框警告心血管死亡风险11图12lesinurad收到FDA黑框警告急性肾衰竭风险11图13非布司他发生率在1以上且至少比安慰剂组高05的不良反应情况11图14非布司他的心血管事件和死亡发生率11图15苯溴马隆在国家药品不良反应监测数据库的报告案例12图16中国大陆各地区HLA-B5801基因阳性率13图17lesinurad联合XOI的肾相关不良反应发生率13图18末次就诊时血尿酸水平低于6mgdL的患者比例14图19苯溴马隆与别嘌醇治疗原发性痛风高尿酸血症总有效率比较的Meta分析14图20痛风石治疗方案15图21痛风石溶解速度与血清尿酸水平之间存在线性关系15图22在24个月的时间里lesinurad非布司他治疗至少一个痛风石完全缓解的患者比例16图23lesinurad非布司他治疗24个月后目标痛风石区域与基线相比的平均变化百分比16图24CRYSTAL核心研究扩展研究期间治疗突发不良事件暴露调整发生率情况16图25AR882的2b期试验结果中的患者血清尿酸情况得到了显著改善140名受试者12周21图26HP501临床III期实验结果分析22图27Tigulixostat降尿酸有效性优于非布司他156名受试者12周23图28每周随访达到sUA360mmoll的受试者比例23图29SHR4640的TEAE情况24图30ABP-671在2a期临床试验中大幅降低了受试者的sUA水平58名受试者4周25图31样本医院非布司他各企业销售额百万元28敬请参阅最后一页特别声明-4-证券研究报告医药生物表目录表1临床试验CRYSTAL的分组用药方案16表2国内降尿酸创新药临床开发进展截至202313117表3部分降尿酸创新药海外临床开发进展截至202313118表4一品红于2023年1月对Arthrosi增资后的Arthrosi股权结构20表5一品红盈利预测与估值简表26表6海创药业-U盈利预测与估值简表26表7信达生物盈利预测与估值简表27表8恒瑞医药盈利预测与估值简表29敬请参阅最后一页特别声明-5-证券研究报告医药生物1痛风高速增长的巨大未满足需求11痛风患病人数超千万抗痛风药需求增长迅猛痛风是一种因血尿酸水平持续升高超过其在血液或组织液的饱和度导致尿酸钠晶体沉积在关节局部从而诱发局部炎症反应和阻止破坏的疾病根据RuiLiu等研究人员在PrevalenceofHyperuricemiaandGoutinMainlandChinafrom2000to2014ASystematicReviewandMeta-Analysis中得到的研究结果中国大陆高尿酸血症和痛风的合并患病率分别为13395CI119146和1195CI0715高尿酸血症和痛风患病率较高疾病负担较重根据国家统计局数据2021年末中国总人口141260万人按照11的患病率测算痛风患病人数约为1554万人图1中国内地高尿酸血症合并患病率区域分布图2中国内地痛风合并患病率区域分布资料来源RuiLiu等PrevalenceofHyperuricemiaandGoutinMainlandChinafrom资料来源RuiLiu等PrevalenceofHyperuricemiaandGoutinMainlandChinafrom2000to2014ASystematicReviewandMeta-Analysis光大证券研究所2000to2014ASystematicReviewandMeta-Analysis光大证券研究所赵敏等研究人员在1990-2019年中国痛风疾病负担研究中的分析表明1990-2019年中国痛风患病人数从5864134人增加至16161324人增长了17560标化患病率从4954110万增加至11362410万增长了12935痛风发病人数从1181969人增加至3041328人增加了15731标化发病率则从998610万增加到2138210万增长了11413中国的痛风疾病负担日益沉重而且随着我国社会经济水平发展和人民生活方式的变化未来痛风的疾病负担可能持续增长敬请参阅最后一页特别声明-6-证券研究报告医药生物图31990-2019年中国痛风疾病负担明显加重18001616160014001200100080058660030440011820001990年2019年患病人数万人发病人数万人标化患病率10万人标化发病率10万人资料来源赵敏等1990-2019年中国痛风疾病负担研究光大证券研究所高尿酸血症的患者血尿酸可能波动性或持续性增高其中很多人会最终发展为痛风甚至出现反复发作的痛风性关节炎痛风石等病症给患者造成极大的痛苦严重影响生活质量该类患者人群有着很大的治疗需求从样本医院数据可以看到痛风类药物的销售量在近年来呈现高速增长的态势20122019年期间抗痛风药在样本医院销售额增长的CAGR4367尽管进入集采之后非布司他等产品的价格有较大幅度下降导致销售额下降但医院终端的销售量仍呈现高速增长态势如非布司他40mg在2021年销售量同比增长4995图4样本医院抗痛风药销售额增长情况百万元图5样本医院非布司他销售量增长情况百万片70080丙磺舒908060060别嘌醇苯溴马7040隆复方5006020拉布立海4005080mg0秋水仙碱40300-203040mg200别嘌醇-402020mg100-60苯溴马隆1000-80非布司他2014201520162019202020212013201720182012整体YOY2022H1资料来源PDB光大证券研究所资料来源PDB光大证券研究所12痛风病程导致患者可能长期甚至终身服药近年来中国高尿酸血症与痛风疾病负担日益沉重呈现明显上升和年轻化趋势已成为继糖尿病之后又一常见代谢性疾病痛风是一种与生活方式相关的疾病与长期高热量饮食和大量酒精摄入密切相关体重增加是痛风发生的独立危险因素体重减轻则有保护作用西方饮食指大量摄入红肉及加工肉类炸薯条精粮甜食和餐后甜点可能比DASH饮食指大量摄入水果蔬菜坚果豆类低脂奶制品和全麦杂粮限制摄入钠含糖甜食及饮料红肉及加工肉类导致痛风发生率更高酒精摄入与痛风发病风险正相关重度饮酒者痛风发病风险增加264倍富含果糖的饮料和水果明显增加血尿酸水平与痛风风险正相关敬请参阅最后一页特别声明-7-证券研究报告医药生物豆类食品嘌呤含量因加工方式而异不推荐也不限制豆制品摄入图6痛风自然病程资料来源中华医学会内分泌学分会中国高尿酸血症与痛风诊疗指南2019中国医师协会风湿免疫科医师分会痛风专业委员会痛风诊疗规范光大证券研究所在痛风的发病过程中会出现很多并发症和伴发疾病给患者造成很大的痛苦常见的包括肾脏病变尿酸盐沉积在泌尿系统导致急性或慢性尿酸盐肾病尿酸性尿路结石等代谢综合征痛风患者往往伴有体内代谢异常易并发肥胖症高血压高血脂2型糖尿病等心血管血尿酸水平每升高60molL女性心血管病病死率和缺血性心脏病病死率增加26和30男性增加9和17神经系统疾病血尿酸水平和神经系统疾病关系复杂高尿酸血症促进了缺血性卒中的发生并与预后不良相关但生理浓度的血尿酸水平对神经系统有一定保护作用图7常见痛风并发症情况资料来源中国医师协会风湿免疫科医师分会痛风专业委员会痛风诊疗规范光大证券研究所敬请参阅最后一页特别声明-8-证券研究报告医药生物所有高尿酸血症与痛风患者都应终生关注血尿酸水平将其控制在理想范围血尿酸水平升高是高尿酸血症和痛风及其相关合并症发生发展的根本原因血尿酸长期达标可明显减少痛风发作频率预防痛风石形成防止骨破坏降低死亡风险及改善患者生活质量是预防痛风及其相关合并症的关键患者需要终生将血尿酸水平控制在目标范围240420molL并为此可能需要长期甚至终身服用降尿酸药物图8高尿酸血症和痛风诊疗流程资料来源中华医学会内分泌学分会中国高尿酸血症与痛风诊疗指南2019光大证券研究所图9高尿酸血症发展为痛风的病理生理过程资料来源NicolaDalbeth等Gout光大证券研究所敬请参阅最后一页特别声明-9-证券研究报告医药生物2当前的抗痛风药物安全性和有效性均有待提升21主流用药均有明显安全性瑕疵目前对痛风的治疗根据症状情况分为急性痛风发作患者和复发性急性慢性痛风患者的治疗对于急性痛风发作的患者药物治疗的目标是减少炎症和减轻疼痛常用药物包括非甾类抗炎药秋水仙碱糖皮质激素等对于复发性急性慢性痛风患者的治疗需要控制血尿酸水平预防复发预防痛风石形成抗炎镇痛等多方面治疗目标的综合考量当前国内常用的药物治疗手段分为两种类型抑制尿酸生成黄嘌呤氧化酶抑制剂通过抑制黄嘌呤氧化酶来减少尿酸的产生如别嘌醇非布司他等但别嘌醇会导致部分患者产生超敏反应使用前需检测HLA-B5801基因且检测费用不菲非布司他有潜在的心血管风险FDA黑框警告因此在欧美市场大多作为二线用药促进尿酸排泄尿酸盐转运体1URAT1抑制剂通过抑制肾小管尿酸重吸收来促进尿酸排泄如苯溴马隆Lesinurad等但苯溴马隆在欧洲因引起爆发性肝坏死的案例而被退市在美国未批准上市在中国建议使用过程中密切监测肝功能Lesinurad有急性肾衰竭风险FDA黑框警告在中国未批准上市图10中国高尿酸血症及痛风治疗方案资料来源中国高尿酸血症与痛风诊疗指南2019益方生物招股说明书光大证券研究所敬请参阅最后一页特别声明-10-证券研究报告医药生物图11非布司他收到FDA的黑框警告心血管死亡风险图12lesinurad收到FDA黑框警告急性肾衰竭风险资料来源DrugsFDA光大证券研究所资料来源DrugsFDA光大证券研究所211非布司他具有相对较高的心血管事件和死亡发生率非布司他属于黄嘌呤氧化酶抑制剂通过抑制尿酸合成降低血清尿酸浓度该药物是临床上最常用的抗痛风药之一但该药物的临床试验显示有多种安全性信号如肝功能异常恶心关节痛皮疹等不良反应在临床研究中的发生率都在1以上且比安慰剂组高05以上在随机对照和长期扩展性研究中心血管事件和死亡是APTCAnti-PlateletTrialistsCollaborations预先确定的终点包括心血管死亡非致死性心肌梗死非致死性脑卒中之一在随机对照III期试验中每100例患者一年APTC事件发生率分别为安慰剂组0非布司他40mg组0非布司他80mg组109别嘌醇组060在长期扩展性研究中APTC事件发生率为非布司他80mg组097别嘌醇组058相比别嘌醇组非布司他治疗组具有较高的心血管事件和死亡发生率服药时应监测心肌梗死和卒中的症状和体征图13非布司他发生率在1以上且至少比安慰剂组高05的图14非布司他的心血管事件和死亡发生率不良反应情况7012060100500804006030040201002000000安慰剂非布司他40mg非布司他80mg别嘌醇安慰剂非布司他40mg非布司他80mg别嘌醇肝功能异常恶心关节痛皮疹1年期发生率长期扩展性研究发生率资料来源非布司他药品说明书光大证券研究所资料来源非布司他药品说明书光大证券研究所注心血管事件和死亡终点包括心血管死亡非致死性心肌梗死非致死性脑卒中图中数值单位为每100例患者发生率212苯溴马隆存在导致药物性肝损伤的风险苯溴马隆是URAT1抑制剂通过降低肾小管对尿酸的重吸收达到促进尿酸排泄的效果是国内抗痛风的一种常用药物但该产品存在一定的安全性风险2000年日本厚生省发布紧急安全情报指出苯溴马隆可能引起重症肝炎2003敬请参阅最后一页特别声明-11-证券研究报告医药生物年法国赛诺菲将苯溴马隆在法国撤市并召回所有已上市销售的苯溴马隆产品目前苯溴马隆仅在欧洲亚洲部分国家和地区上市销售中国国家药监局分别在20142020年发布警示信息和说明书修订公告要求国内生产企业修改说明书不良反应注意事项等相关内容提醒关注苯溴马隆肝损害风险根据王轶等研究人员的研究结果截至2020年6月30日国家药品不良反应监测数据库共检索到来自真实世界的苯溴马隆DILIdrug-inducedliverinjury药物性肝损伤自发报告95例占苯溴马隆全部ADR报告的38其中重度8例轻度15例无法判断72例苯溴马隆可能导致肝损伤的机制包括线粒体毒性代谢产物引发肝损害损伤细胞氧化防御功能加重肝脂肪变性等苯溴马隆存在导致DILI的风险应该在用药过程中加强干预和肝功能生化指标检测避免严重DILI图15苯溴马隆在国家药品不良反应监测数据库的报告案例10095908072706050403020158100DILI自发报告重度肝损害轻度肝损害无法判断资料来源王轶任经天苯溴马隆与药物性肝损伤的获益-风险分析和思考光大证券研究所213别嘌醇需筛查HLA-B5801基因以防止严重皮肤不良反应别嘌醇是黄嘌呤氧化酶抑制剂可拮抗次黄嘌呤和黄嘌呤向尿酸转化从而实现抗痛风的作用是当前痛风和高尿酸血症的常用药物导致的药物不良反应可能会出现严重皮肤不良反应severecutaneousadversereactionsSCAR甚至会有失明等后遗症相关研究表明HLA-B5801基因和别嘌醇诱发SCAR具有相关性HLA-B5801基因频率具有种族和地理差异亚裔人群约532与黑人非裔美国人群约385携带频率高于白种人群080135据马骁等研究人员的分析表明中国大陆人群HLA-B5801基因阳性率整体为1151其中华南地区HLA-B5801基因阳性率最高占该地区人群的2019然后由高到低依次为华东西南华中西北东北以华北地区HLA-B5801基因阳性率最低为638敬请参阅最后一页特别声明-12-证券研究报告医药生物图16中国大陆各地区HLA-B5801基因阳性率250020192000150013731212117511511000884858638500000华南华东西南华中西北东北华北合计资料来源马骁等中国高尿酸血症患者HLA-B5801基因的人群分布214Lesinurad难以解决的肾毒性Lesinurad是一种URAT1抑制剂可以抑制URAT1转运体增加尿酸排泄从而降低体内血尿酸sUA值该产品2015年在美国获批上市但该产品不可单药治疗有心血管和肾脏相关不良事件的风险收到了FDA的黑框警告剂型肾衰竭风险lesinurad可导致肾脏尿酸排泄增加从而可能导致肾脏事件包括血清肌酐短暂升高肾脏相关不良反应和肾结石在接受lesinurad400mg单药治疗或与黄嘌呤氧化酶抑制剂XOI联合使用时这些肾脏事件发生的频率更高图17lesinurad联合XOI的肾相关不良反应发生率90788070605043403525302321172012061000安慰剂XOIlesinurad200mgXOIlesinurad400mgXOI血肌酐升高肾功能衰竭肾结石资料来源DrugsFDA光大证券研究所由于较高的肾脏毒性风险难以解决lesinurad最终在2019年在美国撤市2017年别嘌醇lesinurad的复方制剂Duzallo在美国获批上市但该复方制剂产品依然有急性肾衰竭风险的黑框警告肾毒性风险成为限制lesinurad临床应用的重要因素该产品至今并未实现理想的销售额敬请参阅最后一页特别声明-13-证券研究报告医药生物22现有药物的有效性均未达理想状态221至少三成患者无法通过现有药物实现降尿酸目标当前的抗痛风药物降低sUA的能力均不甚理想以非布司他和别嘌醇为例非布司他在临床试验中将患者sUA降低到6mgdL以下的比例在高剂量80mg组仅有70左右有接近三成的患者无法通过非布司他实现理想的降尿酸目标而别嘌醇在同样的三组临床试验中达标率仅有40左右有六成患者无法通过别嘌醇实现有效的降尿酸图18末次就诊时血尿酸水平低于6mgdL的患者比例80727467706045504239403630201010非布司他40mg非布司他80mg别嘌醇安慰剂Study16个月2268人Study26个月643人Study312个月491人资料来源DrugsFDA光大证券研究所另一种国内常用的抗痛风药物苯溴马隆其有效性也并未达到理想状态根据邵莉等研究人员的Meta分析苯溴马隆与别嘌醇在治疗原发性痛风高尿酸血症的总有效率方面两组差异无统计学意义RR12195CI098150P007图19苯溴马隆与别嘌醇治疗原发性痛风高尿酸血症总有效率比较的Meta分析资料来源邵莉魏丽苯溴马隆与别嘌呤醇治疗原发性痛风高尿酸血症疗效与安全性比较的Meta分析光大证券研究所222痛风石仍是临床上的难治病症痛风石又称痛风结节是谷氨酸钠尿酸盐在皮下聚集形成的结晶可造成痛性的覆盖皮肤的结节痛风石在严重情况下可能侵入骨质形成骨骼畸形使骨质遭受损毁临床表现为持续关节肿胀压痛畸形关节功能障碍给患者造成很大的痛苦敬请参阅最后一页特别声明-14-证券研究报告医药生物痛风石的治疗主要降低患者体内尿酸含量为主具体方式包括干预生活方式碱化尿液药物治疗等必要时可进行手术治疗目前临床上降尿酸减少痛风石的药物最常用的仍然是非布司他苯溴马隆等通常保持尿酸低于300molL可以减少痛风石图20痛风石治疗方案资料来源郭正东等痛风石的治疗新进展光大证券研究所痛风石多是急性痛风反复发作和未经系统治疗或治疗不当的后果仍然是临床上很难治疗的病症而痛风石治疗和改善预后的关键问题就在于将血尿酸控制在目标水平之内根据FernandoPerez-Ruiz等的研究sUA与痛风石溶解速度之间存在线性关系中国医师协会风湿免疫科医师分会痛风专业委员会痛风诊疗规范提出若患者出现痛风石慢性痛风性关节炎或痛风性关节炎频繁发作降尿酸治疗目标为血尿酸300molL直至痛风石完全溶解且关节炎频繁发作症状改善可将治疗目标改为血尿酸360molL并长期维持图21痛风石溶解速度与血清尿酸水平之间存在线性关系资料来源FernandoPerez-Ruiz等Effectofurate-loweringtherapyonthevelocityofsizereductionoftophiinchronicgout光大证券研究所NicolaDalbeth等研究人员在临床试验CRYSTALNCT01510769中探索了lesinurad联合非布司他治疗痛风石患者的有效性与安全性试验结果表明两种药物联用可以使大部分患者的sUA降低到5mgdL以下并溶解一部分患者的痛风石敬请参阅最后一页特别声明-15-证券研究报告医药生物表1临床试验CRYSTAL的分组用药方案分组人数核心研究扩展研究200CONT64lesinurad200mg非布司他80mglesinurad200mg非布司他80mg200CROSS33安慰剂非布司他80mglesinurad200mg非布司他80mg400CONT65lesinurad400mg非布司他80mglesinurad400mg非布司他80mg400CROSS34安慰剂非布司他80mglesinurad400mg非布司他80mg资料来源NicolaDalbeth等EfficacyandsafetyduringextendedtreatmentoflesinuradincombinationwithfebuxostatinpatientswithtophaceousgoutCRYSTALextensionstudyCONTContinuationoflesinuradtreatment继续lesinurad治疗CROSSCrossoverfromcorestudyplacebotolesinuradtreatment从安慰剂转到lesinurad光大证券研究所图22在24个月的时间里lesinurad非布司他治疗至少一个图23lesinurad非布司他治疗24个月后目标痛风石区域与痛风石完全缓解的患者比例基线相比的平均变化百分比资料来源NicolaDalbeth等Efficacyandsafetyduringextendedtreatmentof资料来源NicolaDalbeth等EfficacyandsafetyduringextendedtreatmentoflesinuradincombinationwithfebuxostatinpatientswithtophaceousgoutlesinuradincombinationwithfebuxostatinpatientswithtophaceousgoutCRYSTALextensionstudy光大证券研究所CRYSTALextensionstudy光大证券研究所尽管lesinurad联合非布司他的疗法呈现出一定的治疗效果但是仍然有不良反应的问题亟待解决在核心研究中200CONT和400CONT组任何严重TEAE的暴露调整发生率分别为51和66在核心加延伸部分中分别为63和66在核心和扩展部分暴露于lesinurad后200CROSS和400CROSS组任何严重TEAE的暴露调整发生率分别为48和81在肾毒性方面200CONT组的1例16400CONT组的1例15和400CROSS组的1例29患者发生了与肾脏相关的急性肾功能衰竭在核心研究中200CONT组和400CONT组任何肾脏相关TEAE的暴露调整发生率分别为67和100在核心加延伸区中分别为98和94在核心加延伸区中200CROSS和400CROSS组暴露调整发病率分别为32和130图24CRYSTAL核心研究扩展研究期间治疗突发不良事件暴露调整发生率情况100080060040020000200CONT200CROSS400CONT400CROSS200CONT200CROSS400CONT400CROSS核心研究核心扩展研究TEAE严重TEAE致命TEAE肾相关TEAE严重肾相关TEAE肾结石AE严重肾结石AEsCr提升15xsCr提升20xMACE已判定的心血管事件资料来源NicolaDalbeth等EfficacyandsafetyduringextendedtreatmentoflesinuradincombinationwithfebuxostatinpatientswithtophaceousgoutCRYSTALextensionstudy注AEadverseevent不良事件TEAEtreatment-emergentadverseevent治疗期间出现的不良事件MACEMajoradversecardiovascularevent重大心血管不良事件sCrSerumcreatinine血清肌酐表中的不良事件发生率是根据药物暴露量进行调整后的结果敬请参阅最后一页特别声明-16-证券研究报告医药生物3新一代降尿酸药物开始崭露头角31痛风创新药临床开发格局概览由于痛风领域存在着巨大的未满足临床需求因而引发了很多创新药企业竞相投入降尿酸药物的研发并逐步开始产生具备强大潜力的候选分子有望在未来为患者创造临床获益的同时为相关研发企业带来丰厚的业绩回报表2国内降尿酸创新药临床开发进展截至2023131药品名称研发机构阶段登记号首次公示首例入组试验题目多中心随机双盲阳性药和安慰剂平行对照评价SHR4640在原III期CTR2019137620197122019819发性痛风伴高尿酸中降尿酸疗效与安全性多中心随机双盲阳性药平行对照评价SHR4640在原发性痛风III期CTR2021114020215202021626SHR4640恒瑞医药伴高尿酸血症受试者中降尿酸疗效与安全性研究多中心随机双盲安慰剂平行对照评价SHR4640片联合非布司II期CTR202221172022822-他片治疗经非布司他治疗未达标的原发性痛风伴高尿酸血症受试者的降尿酸疗效与安全性研究一项多中心随机双盲非布司他对照的b期临床研究以评价XNW3009信诺维IIbIII期CTR202223602022102720221011XNW3009片在痛风患者中降尿酸治疗的有效性和安全性多中心随机双盲安慰剂对照评价YL-90148片在痛风和或无症II期CTR202014382020832020929状高尿酸血症患者中的有效性和安全性的期临床试验YL-90148璎黎药业评价YL-90148片在痛风受试者中的有效性安全性和药代动力学的IbIIa期CTR202128862021111520211231多中心随机开放的临床试验HP501缓释片治疗高尿酸血症伴痛风或无症状有效性和安全性的随HP501海创药业II期CTR20201456202087202099机双盲安慰剂对照平行设计剂量探索多中心期临床试验一项评价D-0120治疗原发性高尿酸血症有效性和安全性的多中心D-0120益方生物IIb期CTR202215942022628-随机平行对照b期临床研究一项在成人高尿酸血症伴或不伴痛风患者中评价THDBH130片的安THDBH130药明康德通化东宝IIa期CTR2022297920221117-全性耐受性初步临床有效性及药代药效动力学特征的多中心随机双盲安慰剂和苯溴马隆对照IIa期临床研究评价泰宁纳德片在伴或不伴痛风发作的高尿酸血症受试者中有效性和泰宁纳德天津药物研究院IIa期CTR2022300820221117-安全性的随机平行双盲安慰剂对照的剂量探索多中心IIa期临床试验评价ABP-671对中国健康受试者单次给药及高尿酸血症和痛风受试ABP-671新元素医药IIIa期CTR202116682021723-者多次给药的安全性耐受性药物代谢动力学及药物效应动力学特征的IIIa期临床试验一项在痛风受试者中评估聚乙二醇化尿酸酶注射液HZBio1多次肌聚乙二醇尿酸酶派金生物远大生物IbII期CTR20221761202281-注给药的安全耐受性药代动力学药效动力学特征的多中心开放剂量递增及扩展期的IbII期临床试验评价FCN-207片在健康志愿者中安全性耐受性及药代动力学药效FCN-207复创医药I期CTR2020195120209302020119学特征及食物影响单中心随机双盲安慰剂对照单剂量和多剂量递增的I期临床研究评价SIM1909-13片在中国健康成年受试者中单次多次给药后的耐受先声药业CCI期CTR2020269420201231-性安全性及药代动力学药效动力学特征的单中心随机开放I期Research临床研究SIM1909-13LabsChugai评估SIM1909-13片和URC102片在健康受试者中随机开放两制PharmaceuticalI期CTR202102892021226-剂单次给药双周期双交叉空腹和餐后状态下相对生物利用度试验I期CTR202107242021482021414HR091506片在健康受试者中的食物及时辰药代动力学影响研究HR091506片治疗原发性痛风伴高尿酸血症的有效性和安全性的早期HR091506恒瑞医药Ib期CTR202209592022592022528探索性临床研究多中心随机双盲双模拟阳性药物平行对照b期临床试验HR091506片在原发性高尿酸血症患者中单多次给药的药代动力学I期CTR2022114220225312022613和药效动力学研究单中心随机双盲单次和多次给药评价HEC93077片在健康受HEC93077东阳光药I期CTR2021286320211117-试者和高尿酸血症患者中的安全性耐受性药代动力学和药效学的期临床试验一项在高尿酸血症伴有痛风患者中评估JS103注射液在单剂递增和多JS103君实生物I期CTR202131672021127-次给药静脉输注后耐受性安全性和药代动力学药效学特征及免疫原性的随机双盲安慰剂对照I期临床研究WXSH0493康缘药业I期CTR20213279202112162022214评价在中国健康受试者体内给予WXSH0493片的单中心随机双盲敬请参阅最后一页特别声明-17-证券研究报告医药生物安慰剂对照单次递增给药多次给药及食物影响的安全性耐受性和药代药效动力学特征的I期临床研究一项在患有高尿酸血症的中国男性受试者中开展AR882一种强效促ArthrosiTherapeuticsAR882I期CTR2022042220222282022225尿酸排泄剂的I期随机双盲安慰剂对照单次和多次递增剂一品红量研究评估注射用培尿酸酶在无症状高尿酸血症患者中安全性耐受性及药培尿酸酶上海生物制品研究所I期CTR2022061420223242022520代药效动力学的随机双盲安慰剂对照剂量递增单次给药I期临床研究评价FCN-342片在健康志愿者和无症状高尿酸血症患者中安全性耐FCN-342复创医药I期CTR2022064320223282022515受性及药代动力学药效学特征及食物影响单中心随机双盲安慰剂对照单剂量及多剂量递增的I期临床研究资料来源CDE光大证券研究所表3部分降尿酸创新药海外临床开发进展截至2023131国外阶药品名称研发机构地点登记号首次公示首例入组试验题目段SEL-212用于常规治疗难治性痛风患者的随机双盲三生制药SwedishIII期美国NCT045133662020年8月2020年8月安慰剂对照研究DISSOLVEIOrphanSEL-212美国格鲁吉亚俄BiovitrumSelectaSEL-212用于常规治疗难治性痛风患者的随机双盲III期罗斯塞尔维亚乌NCT045965402020年10月2020年11月Biosciences安慰剂对照研究DISSOLVEII克兰一项随机多区域双盲平行组安慰剂对照的3III期未披露NCT055869582022年10月-期研究评估Tigulixostat治疗伴高尿酸血症痛风患tigulixostLGLifeSciences者6个月的安全性和有效性EURELIA1at信达生物一项随机多区域双盲双假平行组安慰剂和III期未披露NCT055869712022年10月-别嘌醇对照的3期研究评估Tigulixostat治疗伴高尿酸血症痛风患者的疗效和安全性EURELIA2一项2a期开放标签研究评估AR882单独或联合非IIa期新西兰NCT041559182019年11月2020年2月布司他或别嘌醇治疗痛风患者的安全性和有效性Arthrosi美国澳大利亚中一项2b期随机安慰剂对照多中心研究评估IIb期NCT051196862021年11月2021年11月AR882Therapeutics一品国台湾AR882与安慰剂在痛风患者中的安全性和有效性红一项随机开放标签别嘌醇对照多中心的2期II期美国新西兰NCT052538332022年2月2022年8月研究评估AR882单独或联合别嘌醇治疗痛风石患者的安全性和有效性一项评估RDEA3170单药治疗痛风患者疗效和安全II期美国NCT019271982013年8月2013年8月性的2期随机双盲多中心安慰剂对照研究一项随机双盲多中心安慰剂对照平行组24周II期研究评估RDEA31705mg75mgII期日本NCT020782192014年3月2014年1月10mg125mg和15mg与安慰剂和开放标签别嘌呤醇200mg在日本痛风或无症状高尿酸血症患者中的疗效和安全性一项2a期随机开放标签研究评估RDEA3170联合IIa期美国NCT022466732014年9月2014年10月非布司他与单独非布司他在成人痛风患者中的药效和安全性一项2a期随机开放标签单点研究评估RDEA3170联合非布司他与单独使用RDEA3170和IIa期日本NCT023178612014年12月2014年12月单独使用非布司他在日本成年男性痛风或无症状高尿酸血症患者中的药效和安全性Ardea一项2a期随机开放标签研究评估RDEA3170联合verinuradBiosciencesAstraIIa期美国NCT024986522015年7月2015年7月别嘌醇与单独应用别嘌醇在成人痛风患者中的药效Zeneca和安全性RDEA3170Verinurad联合非布司他强化降尿酸治II期美国NCT031187392017年4月2017年5月疗蛋白尿的疗效II期美国NCT033161312017年10月2017年10月测定RDEA3170非布司他和达格列酮的尿酸排出量美国捷克法国匈牙利以色列意Verinurad和别嘌醇在慢性肾病和高尿酸血症患者IIb期大利墨西哥波兰NCT039903632019年6月2019年7月中的2b期多中心随机双盲安慰剂对照研究罗马尼亚斯洛伐克南非西班牙美国阿根廷澳大利亚奥地利保加Verinurad联合别嘌醇治疗射血分数保留心衰的2II期利亚加拿大德国NCT043270242020年3月2020年5月期多中心双盲安慰剂和主动对照疗效和安全性韩国墨西哥波兰研究俄罗斯斯洛伐克敬请参阅最后一页特别声明-18-证券研究报告医药生物一项评估URC102在痛风患者中的疗效和安全性的II期韩国NCT022902102014年11月2014年7月安慰剂对照随机双盲多中心2期研究先声药业CCSIM1909-一项评估URC102在痛风患者中的疗效和安全性的ResearchII期韩国NCT025571262015年9月2015年10月13URC10安慰剂对照随机双盲多中心2期研究LabsChugai2一项多中心随机双盲安慰剂对照剂量寻找的PharmaceuticalIIb期韩国NCT048041112021年3月2019年1月2b期临床试验评价URC102对痛风患者的疗效和安全性一项II期多中心随机双盲安慰剂对照多SAP-001珊顿医药II期美国NCT040408162019年8月2019年1月剂量研究评估SAP-001在伴高尿酸血症痛风患者中的安全性耐受性药代动力学和药动力学一项随机双盲剂量爬坡安慰剂对照多中心ABP-671新元素医药II期澳大利亚NCT046385432020年11月-2a期研究评估ABP-671单药治疗痛风或高尿酸血症患者的疗效安全性和药代动力学ALLN-346在高尿酸血症住院患者的安慰剂对照研II期美国NCT049872422021年8月2021年7月Allena究ALLN-346PharmaceuticalsALLN-346在伴有痛风和轻中度慢性肾病的高尿酸II期美国NCT049872942021年8月2021年8月血症受试者中的随机双盲安慰剂对照研究一项关于ALN-XDH在健康成人受试者和成人痛风患Alnylam者中的安全性耐受性疗效药代动力学和药动力ALN-XDHIII期英国NCT052568102022年2月2022年2月Pharmaceuticals学的12期随机双盲安慰剂对照单剂量爬坡和多剂量研究一项评估单剂量SHR4640在健康男性志愿者中的安I期澳大利亚NCT030159482017年1月2016年9月全性耐受性药代动力学和药效学的I期研究SHR4640恒瑞医药评估多剂量SHR4640在高血尿酸男性受试者中的安I期澳大利亚NCT032114032017年7月2017年7月全性耐受性药代动力学和药效学的I期研究一项I期随机双盲安慰剂对照单剂量和剂量递增研究评估安全性耐受性药代动力学和药效学I期美国NCT032917822017年9月2017年9月包括一个开放标签队列以确定美国健康志愿者中食物对D-0120-NA片药代动力学的影响D-0120益方生物一项I期随机双盲安慰剂对照多剂量和剂量递I期美国NCT040974052019年9月2019年9月增研究评估D-0120在健康志愿者中的安全性耐受性药代动力学和药动力学一项评估D-0120和别嘌醇在健康成人受试者中潜在I期美国NCT053606282022年5月2021年11月药代动力学相互作用的I期随机开放标签研究一项I期随机双盲安慰剂对照剂量递增研究XNW3009信诺维I期澳大利亚NCT040409072019年8月2019年11月评估单次和多次口服XNW3009在健康成人受试者中的安全性耐受性药代动力学和药动力学资料来源ClinicalTrialsgov光大证券研究所痛风领域在研创新药众多即将成为下一个诞生多个重磅大品种的疾病领域降尿酸优势明显安全性优良研发进度快的企业将占据痛风大蓝海的先发优势我们选择国内部分已经披露数据研发进展相对较快的药物进行重点介绍32部分进度领先者已披露优秀临床数据321一品红的AR8822021年7月27日一品红同意通过全资子公司投资383亿与创新药研发公司ArthrosiTherapeutics达成一系列协议以开展战略合作该合作将促进一品红与Arthrosi团队在创新药痛风领域开展科技成果转化加速一品红对创新药产业化布局同时为Arthrosi痛风药在中国这个全球重要医药市场的拓展和商业化产生重要意义进一步满足中国患者未被满足的临床需求具体投资安排为公司子公司瑞腾生物香港有限公司拟以自有资金2500万美元折合人民币约16250万元参与Arthrosi的C2轮优先股融资增资完成后瑞腾生物香港将获得Arthrosi3473186股公司子公司广州瑞奥生物医药科技有限公司将与Arthrosi在中国广州成立一家合资公司广州瑞安博医药科技有限公司暂定名合资公司的注册资本为人民币8448万元其中瑞奥生物以货币形式对合资公司的认缴出资敬请参阅最后一页特别声明-19-证券研究报告医药生物为人民币5128万元占合资公司607股权该合资公司将获得Arthrosi的AR882AR035项目开发的相关中国专利负责完成AR882AR035项目在中国区域的研发并取得上述药品的上市许可和在中国区域生产销售等全部商业化权益2023年1月公司公告同意全资子公司瑞騰生物香港以自有资金500万美元折合人民币约3485万元参与Arthrosi的C3轮优先股融资增资完成后瑞騰生物香港将获得Arthrosi新发股份694637股同时公司关联方MontesyCapitalHoldingLtd将出资1000万美元认购1389274股投资完成后预计子公司瑞騰生物香港持有Arthrosi的股份将从1778上升至1868表4一品红于2023年1月对Arthrosi增资后的Arthrosi股权结构增资前增资后股东名称股份数股股比股份数股股比FounderTeam6307494322963074942827OtherCommonShareHolders309142158309142139OptionPool15363687871536368689A轮投资人2646995135526469951186B轮投资人2444445125224444451096C轮投资人2642066135326420661184C1轮投资人3319001733190015C2轮其他投资人138927071138927062ReichesteinBiotechHK瑞騰生物香港3473186177841678231868MontesyCapitalHoldingLtd1389274623C3轮其他投资人694637311合计19531813100002231036110000资料来源一品红公告光大证券研究所2023年1月一品红公告披露了AR882治疗痛风适应症的全球b期临床试验结果展现出良好的有效性和安全性此次披露试验结果为2b期全球多中心12周临床试验共招募140名痛风患者入组按111分组接受AR88250mgAR88275mg及安慰剂患者主要合并症为高血压47高血脂35肾功能不全34关节炎23糖尿病19心血管疾病15肺部疾病11及肝部疾病5病人患者入组sUA平均基线为86mgdL12周治疗完成后75mg剂量组中位sUA降低至35mgdL50mg剂量组中位sUA降低至50mgdL在75mg剂量组中898263和29的患者分别达到654和3mgdL的sUA水平在50mg剂量组中7850和8的患者分别达到65和4mgdL的sUA水平第8至12周最后3次连续随访的测试结果显示50mg和75mg剂量组显著的降尿酸效果均呈现组内一致性安慰剂组未显示出疗效AR882现出良好的耐受性无任何重度不良反应发生此次全球多中心2b期临床所展现出优秀的有效性和安全性特征为公司未来的3期临床开发奠定了坚实的基础随着该产品逐步开发完成上市销售将带动公司开拓痛风的大蓝海市场为公司远期业绩增长提供强劲的驱动力敬请参阅最后一页特别声明-20-证券研究报告