投资逻辑
　　疫情催化，RNA疗法快速发展，兑现期将至。（1）RNA疗法是基于RNA分子调节生物途径来治疗或者预防疾病。RNA疗法相关药物从开发之初至今已有四十多年的历史，早期因为安全性、递送效率差等问题，研发进度受阻，后因化学修饰以及新型递送系统的出现，再次推动行业向前发展。根据贝恩咨询数据显示，RNA疗法相关临床在2019-2021年迅速增加，且并购逐渐活跃，资本助力加速RNA疗法相关的成果转化，尤其是针对新冠疫情的mRNA疫苗的研制成功，让越来越多的投资者关注到RNA疗法的潜力，有望成为继小分子药、抗体药物后，第三大药物类型。（2）小核酸药物具有以下优势：①靶点范围广，理论上可以转录过程中所涉及的RNA为靶点，较以蛋白质为靶点的药物的成药性大大提高。②相对安全，不会整合到自身的基因组。③设计灵活，可替换某些序列进行模块化开发。（3）市场格局：现阶段全球一共有13种小核酸药物上市，销量最高的是来自Ionis/Biogen的Nusinersen，2021年销售额超20亿美金，也是中国唯一获批的小核酸药物。目前，尚无国产核酸药物上市。
　　核酸药物适应症范围正在逐渐从罕见病扩展至慢病，肿瘤领域潜力初现。已上市的小核酸药物类型主要是靶向核酸的ASO（反义寡核苷酸）和siRNA(小干扰RNA)，自1998年第一个小核酸药物获批以来，适应症多为像杜氏肌营养不良症、遗传性甲状腺素蛋白淀粉样变性的罕见病；2020年，治疗高胆固醇血症的Inclisiran获批，将小核酸药物拉到更为广阔的慢病领域，市场潜力打开。除Inclisiran外，APO-APOC3、Olezarsen、Volanesorsen已经进入三期临床阶段，临床研究显示其降脂效果不亚于单抗药物。乙肝“功能性治愈”是小核酸药物在慢病领域另一大热门且已有初步数据显示治疗潜力，核酸药物Vir-2218联用中和抗体Vir-3434显示出了较好的HBsAg降低。更长远维度，小核酸药物在肿瘤领域的探索不乏有失败案例，但从未停止过探索的脚步；Silenseed、Bio-path、圣诺医药的候选肿瘤药物的Ⅱ期临床展现了初步疗效。我们认为，若在肿瘤领域有药品成功推出，将会是小核酸药物又一里程碑式跨越。
　　以Ionis和Alnylam为代表的核酸药物公司的发展路径已经展现出小核酸药物的治疗潜力。Ionis和Alnylam分别是ASO和siRNA的代表龙头，Ionis因其在小核酸领域的高度敏感性，多个靶点、适应症率先立项，后有大型MNC跟随；Alnylam在ATTR领域深度布局，不断革新技术提高技术壁垒，2012-2022年间市值已翻30倍，尤其是公司研制出的GalNAc递送技术克服了siRNA脱靶的问题，已成为众多递送系统研发的基石。
　　投资建议
　　我们认为，核酸药物历经四十多年的发展、研制上市十余款药物已证明其成药性，随着新型的化学修饰、递送系统的推出，核酸药物的开发成功率有望提升。核酸药物不再仅局限于罕见病领域，已成功进军慢病市场，肿瘤市场亦有突破可能，市场空间大大提升，血脂异常和乙肝“功能性治愈”是两大具备潜力的细分领域。我们建议关注，拥有自主研发的核酸递送技术平台，以慢病、传染病、肿瘤为重点布局领域的新兴Biotech公司圣诺医药、瑞博医药、腾盛博药、中美瑞康、海昶生物。
　　风险提示
　　新药研发失败的风险；技术迭代的风险；商业化不及预期的风险。

研究报告全文：投资逻辑疫情催化RNA疗法快速发展兑现期将至1RNA疗法是基于RNA分子调节生物途径来治疗或者预防疾病RNA疗法相关药物从开发之初至今已有四十多年的历史早期因为安全性递送效率差等问题研发进度受阻后因化学修饰以及新型递送系统的出现再次推动行业向前发展根据贝恩咨询数据显示RNA疗法相关临床在2019-2021年迅速增加且并购逐渐活跃资本助力加速RNA疗法相关的成果转化尤其是针对新冠疫情的mRNA疫苗的研制成功让越来越多的投资者关注到RNA疗法的潜力有望成为继小分子药抗体药物后第三大药物类型2小核酸药物具有以下优势靶点范围广理论上可以转录过程中所涉及的RNA为靶点较以蛋白质为靶点的药物的成药性大大提高相对安全不会整合到自身的基因组设计灵活可替换某些序列进行模块化开发3市场格局现阶段全球一共有13种小核酸药物上市销量最高的是来自IonisBiogen的Nusinersen2021年销售额超20亿美金也是中国唯一获批的小核酸药物目前尚无国产核酸药物上市核酸药物适应症范围正在逐渐从罕见病扩展至慢病肿瘤领域潜力初现已上市的小核酸药物类型主要是靶向核酸的ASO反义寡核苷酸和siRNA小干扰RNA自1998年第一个小核酸药物获批以来适应症多为像杜氏肌营养不良症遗传性甲状腺素蛋白淀粉样变性的罕见病2020年治疗高胆固醇血症的Inclisiran获批将小核酸药物拉到更为广阔的慢病领域市场潜力打开除Inclisiran外APO-APOC3OlezarsenVolanesorsen已经进入三期临床阶段临床研究显示其降脂效果不亚于单抗药物乙肝功能性治愈是小核酸药物在慢病领域另一大热门且已有初步数据显示治疗潜力核酸药物Vir-2218联用中和抗体Vir-3434显示出了较好的HBsAg降低更长远维度小核酸药物在肿瘤领域的探索不乏有失败案例但从未停止过探索的脚步SilenseedBio-path圣诺医药的候选肿瘤药物的期临床展现了初步疗效我们认为若在肿瘤领域有药品成功推出将会是小核酸药物又一里程碑式跨越以Ionis和Alnylam为代表的核酸药物公司的发展路径已经展现出小核酸药物的治疗潜力Ionis和Alnylam分别是ASO和siRNA的代表龙头Ionis因其在小核酸领域的高度敏感性多个靶点适应症率先立项后有大型MNC跟随Alnylam在ATTR领域深度布局不断革新技术提高技术壁垒2012-2022年间市值已翻30倍尤其是公司研制出的GalNAc递送技术克服了siRNA脱靶的问题已成为众多递送系统研发的基石投资建议我们认为核酸药物历经四十多年的发展研制上市十余款药物已证明其成药性随着新型的化学修饰递送系统的推出核酸药物的开发成功率有望提升核酸药物不再仅局限于罕见病领域已成功进军慢病市场肿瘤市场亦有突破可能市场空间大大提升血脂异常和乙肝功能性治愈是两大具备潜力的细分领域我们建议关注拥有自主研发的核酸递送技术平台以慢病传染病肿瘤为重点布局领域的新兴Biotech公司圣诺医药瑞博医药腾盛博药中美瑞康海昶生物风险提示新药研发失败的风险技术迭代的风险商业化不及预期的风险敬请参阅最后一页特别声明1行业深度研究内容目录RNA疗法崭露头角核酸药物研发火热5疫情催化资本助力RNA疗法发展加速5小分子化药抗体药后核酸药物有望成为第三大类型药物5全球研发热情高大型MNC纷纷布局6由罕见病到慢病到肿瘤核酸药物开发潜力无限8核酸药物拥有更广阔的靶点选择化学修饰和递送系统加速成药8各类RNA疗法大展身手已上市药物集中于罕见病领域15与其他药物联用小核酸药物试水乙肝功能性治愈18眼科聚焦干眼症青光眼适应症开发期待期数据读出19探索不止肿瘤领域尚且空白早期数据给予希望20核酸药物领军企业IonisAlnylam新技术新靶点探发展前路21AlnylamRNAi行业领先GalNac技术为基从罕见病向慢病全力冲刺21IonisASO领域领头羊RNA疗法拓荒者24中国小核酸领域Biotech崭露头角国产核酸药物空白待填补27圣诺医药RNAi治疗癌症早期数据积极自主递送平台构建技术壁垒27瑞博生物与Ionis合作引进资产慢病开发进度居前30中美瑞康saRNA疗法领先肝内肝外靶向技术平台齐发展32海昶生物mRNA疫苗和小核酸药物同时布局研发QTsome脂质纳米体递送平台33风险提示34图表目录图表1RNA疗法的并购热情在2020-2021年间快速上升5图表2小分子大分子核酸药物对比5图表3RNA疗法发展历程6图表4RNA疗法相关公司在一二级融资情况6图表52006-2022年中国RNA疗法投融资轮次分布7图表62006-2022年海外RNA疗法投融资轮次分布7图表7RNA疗法相关并购7图表8中心法则示意图8敬请参阅最后一页特别声明2行业深度研究图表9不同种类的RNA发挥不同的作用9图表10RNA疗法的分类10图表11siRNAASO核酸适配体作用机制10图表12mRNA疫苗原理11图表13与蛋白质为靶点靶向以RNA为靶点拥有更广泛的选择11图表14核酸药物研发步骤12图表15RNA修饰位点12图表16递送系统的分类及现状13图表17RNA纳米颗粒13图表18脂质体纳米递送策略14图表19GalNAc递送siRNA和ASO可实现目标蛋白的表达降低14图表20临床临床前开发阶段的GalNAc结构15图表21全球RNA疗法公司及其研发RNA类型以及疾病领域15图表22各适应症中的临床发开阶段分布情况16图表23全球已上市小核酸药物及销售额亿美元16图表24脂代谢通路和降血脂靶点17图表25全球血脂异常临床进展17图表26PCSK9小核酸药物给药周期长患者依从性好18图表27PCSK9药物中国竞争格局18图表28HBV生命周期19图表29小核酸药物治疗乙肝示意图19图表30治疗乙肝的小核酸药物概览19图表31眼科小核酸药物临床汇总20图表32眼科领域小核酸药物开发适应症分布20图表33癌症小核酸药物临床汇总21图表342016-2022Q3营业收入亿美元及增速21图表352019-2022Q3毛利率21图表36Alnylam分产品营收百万美元22图表372018-2030年RNAi市场规模及增速22图表38Alnylam在ATTR领域深度布局22图表39IKARIA平台技术特点23图表40Alnylam在研管线24图表41Ionis营业收入亿美元及增速24图表42Ionis销售毛利率24图表43Ionis药品销售额亿美元25敬请参阅最后一页特别声明3行业深度研究图表44Ionis在化学修饰上不断创新25图表45Ionis在众多靶点率先立项26图表46Ionis在研管线27图表47圣诺医药研发管线28图表48PNP递送系统作用机制29图表49GalAhead递送平台原理图29图表50小鼠模型中GalAhead产生超80的目标RNA击倒29图表51GalNAc-PdoV递送平台原理30图表52瑞博生物研发管线31图表53接受SR062治疗后HbA1c表现出明显降低32图表54RNA活化原理32图表55中美瑞康产品管线33图表56SCAD递送系统33图表57GOLD递送技术33图表58海昶生物核酸药物管线34图表59纳米脂质体进入细胞及释放示意图34图表60PH74-55QTsome脂质体示意图34敬请参阅最后一页特别声明4行业深度研究RNA疗法崭露头角核酸药物研发火热疫情催化资本助力RNA疗法发展加速RNA疗法相关的药物开发历史可追溯到1978年经过四十多年的发展已经有十余个小核酸药物上市数百个小核酸药物三期临床记录在新冠大流行期间新冠mRNA疫苗得到广泛应用再次让针对RNA开发的药品进入人们的视线核酸药物理论上知道目标RNA的序列根据碱基互补配对原则设计对应的核酸序列即可以得到可以特异性靶向目标的药物与小分子大分子药相比核酸药物的研发生产过程更加省时便捷近年来受到了越来越多的药厂青睐随着核酸药物的研发集中进入到三期注册性临床阶段我们认为核酸药物的拐点将至我们特此梳理RNA疗法行业发展前景在前期发布技术及应用不断突破mRNA疫苗前景广阔后再次聚焦小核酸药物的投资机会根据贝恩咨询数据显示与RNA相关的临床研究在新冠大流行期间快速发展2010-2019年与RNA相关的并购金额达到487亿美元而在2020-2021年间这一数字飙升至32亿美元大量的资金投入加速了RNA疗法的相关成果转化尤其是以BioNTechModerna为代表公司成功研发出新冠mRNA疫苗在这场新冠病毒全球肆虐的危机中为人类做出了不可磨灭的贡献也提高了投资者对针对RNA疗法的关注图表1RNA疗法的并购热情在2020-2021年间快速上升来源贝恩咨询国金证券研究所小分子化药抗体药后核酸药物有望成为第三大类型药物与小分子化药抗体药物相比小核酸药物拥有更加广泛的靶点选择范围成药概率更高传统小分子药物的主要局限性是它只针对某些特定的蛋白质即使是特异性结合的单抗也是靶向细胞表面受体相较而言siRNA和miRNA理论上可以调控所有转录过程中涉及的RNA为疾病治疗开辟了一种全新的治疗方法核酸药物的开发曾因核酸的不稳定性生物利用度低递送困难等因素导致发展缓慢但现阶段新的化学修饰和新型递送系统大大改善了核酸性质的不稳定可成药性大大提高有望掀起继小分子化药大分子抗体后的第三类开发药物浪潮图表2小分子大分子核酸药物对比药物种类小分子药物抗体药物核酸药物给药途径口服静脉注射静脉或者皮下注射吸收情况生物利用度差异大生物利用度低存在淋巴系统吸收情况肝肾脏高度分布心肺中体内分布体内分布广泛肾脏分布最多其次是肝脏脾脏枢神经系统等几乎无分布未经修饰的短经过修饰的可长半衰期以小时计算数天或者数月达数周甚至数月特异性取决于结合位点和配体特异性具有高度特异性且高效具有高度特异性且高效稳定性稳定不稳定不稳定输送难度简单困难困难制造难度简单困难简单来源MolecularTherapy国金证券研究所核酸药物的研发历经了40多年的发展总体发展可大致分成3个阶段期间有过2次危机现已进入快速发展期1956年科学家发现双链RNA在RNA沉默中扮演了重要的角色由此拉开了基于RNA研发药物的序幕1978年哈佛大学科学家设计了一段与RSV的35SRNA序列互补的核苷酸链可以抑制病毒复制这段序列就是ASO20年后首敬请参阅最后一页特别声明5行业深度研究个ASO治疗药物Fomivirsen商品名Vitravene在美国批准上市1998年RNA干扰机制被发现2002年研究发现小鼠体内的siRNA可降低基因表达2009年在使用未经修饰的siRNA进行临床的过程中出现了严重的安全性事件后随着化学修饰技术的发展得以继续核酸药物行业的第二次挑战出现在2016年前后核酸药物在临床中出现了新的安全事件患者死亡率偏高这一次新的递送系统的出现再次推动行业向前发展2014年Alnylam发表了GalNAc相关技术的文献这也成为小核酸药物开发中最重要的递送技术之一2018年全球首个RNAi药物Patisiran商品名Onpattro获得FDA批准上市该药物用于治疗遗传性甲状腺素介导的淀粉样变性的多发性神经病由Alnylam公司开发图表3RNA疗法发展历程来源Nature弗若斯特沙利文国金证券研究所全球研发热情高大型MNC纷纷布局RNA疗法的发展潜力也越来越受到资本的关注根据RNAtherapeuticsontherise数据可知RNA疗法相关公司不论是在一级市场的融资金额还是二级市场中的市值表现都在迅速增加研发寡核苷酸的上市公司市值自2005年到2020年增加了942三家mRNA代表企业ModernaBioNTechCureVac自2015年以来共吸引了28亿美元的私人投资从2017年开始RNA相关小分子开发公司融资金额开始变多图表4RNA疗法相关公司在一二级融资情况来源RNAtherapeuticsontherise国金证券研究所我们对2006-2022年医药魔方中RNA疗法相关投融资记录进行统计从融资轮次维度我们发现了国外企业在IPO并购增发上更为活跃而中国企业的投融资会更多的集中在天使轮和A轮敬请参阅最后一页特别声明6行业深度研究图表52006-2022年中国RNA疗法投融资轮次分布图表62006-2022年海外RNA疗法投融资轮次分布来源医药魔方国金证券研究所来源医药魔方国金证券研究所核酸领域收并购活跃大型MNC入局核酸药物赛道起初核酸药物的研发由小型Biotech公司推动但从近年相关的交易中我们可以看出诺华罗氏礼来强生阿斯利康等MNC巨头通过收并购引进的方式增加核酸药物的布局图表7RNA疗法相关并购收购方合作方被收购方合作方国家交易类型交易价格交易时间合作内容Dicerna收购Dicerna的核糖核酸干扰RNAiNovoNordisk美国收购248亿美金20211228Pharmaceuticals平台Gotham858Therapeutics美国收购未公布2021921未公开TherapeuticsCorp布局mRNA技术加速开发当前赛诺菲SanofiTranslateBioInc美国收购32亿美金2021914许可的疫苗项目和探索其他治疗领域的潜力扩展了uniQure治疗神经系统疾病的创新基因疗法管道Corlieve加强uniQure在开发采用miRNA沉默uniQure美国收购4630万欧元2021622Therapeutics技术的基因疗法收购了主导项目AMT-260用于治疗颞叶癫痫加快了艾美疫苗在mRNA新冠疫苗上的艾美疫苗丽凡达生物中国收购未公布202161研发生产布局加速了丽凡达生物mRNA技术产业化增加基于mRNA的创新研究平台在TidalTherapeuticsSanofi美国收购16亿美金预付款31亿美金里程碑202149肿瘤学免疫学和其他疾病领域有应Inc用合作共同开发和商业化ARO-AAT治疗TakedaArrowhead美国许可3亿美金74亿美金里程碑付款2020108-1抗胰蛋白酶相关肝病Alnylam就ONPATTRO和GIVLAARI达成TaibaGroup海湾国家许可未公布202078Pharmaceuticals了分销协议Blackstone购买了inclisiran全球百分之五十的销售权BlackstoneAlnylam美国战略融资20亿美金2020413同时20亿美金支持Alnylam加速RNAi疗法的发展就-1抗胰蛋白酶缺乏症相关肝病开AlnylamDicema美国合作未公布202046展RNAi治疗合作并完成原发性高草酸尿症项目的交叉许可协议用于研究针对心血管肾脏代谢和AstraZenecaSilence美国许可6000万美元2020325呼吸系统疾病目标的siRNA疗法收购了inclisiran以及一流的siRNA生TheMedicinesNovartis美国收购97亿美金20191124物学机制可实现每年两次的独特皮下Company给药方案等Dicerna购买Dicerna乙型肝炎RNAi药物的权Roche美国许可2亿美元预付款15亿美金里程碑20191031Pharmaceuticals力合作眼科和中枢神经系统疾病的RNAiREGENERONALNYLAM美国合作8亿美金投资2亿潜在里程碑付款201948疗法合作开展针对心脏代谢神经退化和对Dicerna1亿美元的预付款和1亿美疼痛靶点的RNAi研究LillyDicerna美国合作元的股权投资35亿潜在里程碑和特20181029利用Dicerna专有的GalXCRNAi许使用费用技术平台将新的药物靶点推向临床开发和商业化达成独家全球许可协议开发和商业化25亿美金预付款与股权投资35亿美JohnsonJohnsonArrowhead美国许可2018104ARO-HBV用于治疗慢性乙型肝炎病金里程碑毒感染重点推进Synlogic用于开发SyntheticBiotic药物的平台该药物旨在利用SynlogicMirnaTherapeutics美国并购未公开2017828合成生物学对益生菌进行基因重编程以治疗代谢性疾病炎症性疾病和癌症来源公司官网医药魔方国金证券研究所敬请参阅最后一页特别声明7行业深度研究由罕见病到慢病到肿瘤核酸药物开发潜力无限核酸药物拥有更广阔的靶点选择化学修饰和递送系统加速成药RNA核糖核酸RibonucleicAcid是由核糖核苷酸通过磷酸二酯键聚合形成的大分子在遗传编码转录调控等环节发挥作用根据弗朗西斯克里克于1859年提出的中心法则可知具有细胞结构的生物的遗传信息遵循从DNA脱氧核糖核酸转录给RNA再由RNA翻译成蛋白质生物体的性状通过蛋白质的表达来呈现某些病毒中还存在RNA自我复制以RNA为模板逆转录成DNA的过程图表8中心法则示意图来源金特达基因国金证券研究所RNA作为一种功能性大分子可以分为编码RNAcodingRNA信使RNAmessengerRNA和非编码RNAnon-codingRNA非编码RNA种类很多包括核糖体RNArRNA转运体RNAtRNA小核RNAsnRNA小核仁RNAsnoRNA长链非编码lncRNA发夹RNAhairpinRNA小干扰RNAsiRNA等敬请参阅最后一页特别声明8行业深度研究图表9不同种类的RNA发挥不同的作用来源SPRINGERNATURE国金证券研究所RNA疗法指的是基于对RNA的分子进行调节生物途径进而治疗预防疾病的方法一般来说RNA序列是调控目标分子表达或者活性的关键但前提是需要建立稳定的化学修饰方法以及递送系统让基于RNA设计的药物在标靶发挥作用按照作用机制划分RNA疗法可以分为靶向核酸的小核酸疗法例如ASOantisenseoligonucleotide反义寡核苷酸siRNAsmallinterferingRNA靶向蛋白质调控蛋白质活性的Aptamer疗法靶向编码蛋白或者抗原的mRNA疗法敬请参阅最后一页特别声明9行业深度研究图表10RNA疗法的分类ASOsmallncRNAsiRNAmRNA药物疫苗细胞核Pre-mRNA剪切lncRNAmRNA替代突变蛋白激发免疫反应膜蛋白适配体ASOsiRNAmiRNAsaRNARNA适配体mRNA编码治疗性蛋白或抗作用机制抑制致病性RNA活性激活基因活性调控蛋白质活性原靶点mRNADNA蛋白质视应用场景而定基因治疗序列设计结构修饰优化核酸合成纯化生产关键技术稳定性增强技术递送技术来源SPRINGERNATURE中国生物工程杂志国金证券研究所siRNA小干扰RNA是一段短双链RNA与AGO蛋白argonauteproteins结合形成RNA诱导沉默复合体RISCsiRNA的其中一条链作为向导链通过碱基互补配对原则特异性引导AGO分子识别标靶分子并诱导切割或者抑制翻译进而被细胞降解通过siRNA抑制蛋白表达的方式被称为核酸干扰ASO反义寡核苷酸是一个单链分子在RNaseH1核糖核苷酸酶H1催化下通过碱基互补配对原则与标靶mRNA结合进而诱导mRNA降解抑制蛋白的表达Aptamer适配体是一类可以形成特定三维结构序列较短20-100个核苷酸的单链寡聚核苷酸寡聚脱氧核苷酸经体外人工合成的随机寡核苷酸序列库中筛选得到可以与金属离子有机小分子化合物核酸蛋白质等特异性结合类似抗原-抗体结合图表11siRNAASO核酸适配体作用机制siRNAASO核酸适配体来源瑞博生物官网国金证券研究所mRNA疫苗mRNA疫苗将编码抗原通常为病原体癌细胞的mRNA分子通过递送载体送到免疫细胞中免疫细胞基于mRNA为模板翻译出外来的蛋白质刺激机体产生免疫反应识别并消灭病原体或者癌细胞敬请参阅最后一页特别声明10行业深度研究图表12mRNA疫苗原理来源TransdlateBio国金证券研究所与蛋白药物小分子药物相比基于RNA疗法开发的核酸药物具有以下优势更广阔的靶点选择用于转录的RNA比翻译出来的蛋白质多的多不仅仅是编码RNA非编码RNA也可以成为药物作用的靶点人类基因组中编码RNA和非编码RNA的比例约为37仅有15的编码RNA会被翻译成蛋白质仅有005的蛋白质靶点开发出了药物相对安全由于针对的是转录的RNA并不会改变原有基因组设计灵活可以替换某些RNA序列进行模块化开发缩短药物研发进程然而RNA药物也存在针对靶向组织的递送有限脱靶效应等需要新的技术手段来实现技术突破图表13与蛋白质为靶点靶向以RNA为靶点拥有更广泛的选择可成药的蛋白蛋白质人质靶点类15基15因组疾005病相关70尚未成药也许可的蛋白质成药的靶点RNA靶点来源NatureDrugDiscovery国金证券研究所核酸药物的研发步骤可以分为序列设计化学修饰递送合成以及制剂5个步骤核酸是一个结构不够稳定的大分子半衰期较短主动靶向性差药物脱靶会引发相应的免疫毒性问题如何将核酸药物稳定精准的到达给药部位是核酸药物开发过程中的主要难点近年由于递送系统化学修饰技术的突破核酸药物的发展进入快车道敬请参阅最后一页特别声明11行业深度研究图表14核酸药物研发步骤定义核心技术挑战目的基于目标疾病基因设计并筛选出相应的RNA分子准确获取致病基因功能信息进行主动的明确的提高有效性序列设计序列有针对性的小核酸药物序列设计提高特异性利用化学修饰小核酸药物结构改变和优化其体内磷酸骨架修饰核糖修饰核糖五元环改造碱提升血清稳定性及胞内稳定性修饰特性的技术基修饰末端改造降低特异或非特异药物毒性脂质类纳米递送系统聚合物递送系统核酸偶提高细胞或组织靶向性利用载体提高核酸药物生物学活性改善体内分联递送系统外泌体递送系统等递送提高递送效率布提高靶组织药物浓度和生物利用度通过优化合成设计以解决递送系统自身毒性及易降低递送系统介导的药物毒性聚集和泄露等问题针对未来大品种商业化生产的液相合成技术研究将核苷酸逐个加到合成的寡核苷酸链上获得寡核保证符合质量要求的核苷单体的及时供应合成新的小核酸单体合成技术苷酸实现小核酸药物产品开发和商业化小核酸发酵技术在制剂水平对小核酸药物进行优化开发单个或复同时沉默多个信号通路的多靶点小核酸复合药物的实现多靶点作用调控制剂合药物的技术开发提升小核酸药物作用效果来源弗若斯特沙利文国金证券研究所RNA的化学修饰可以保护脆弱的糖-磷酸骨架免受核酸酶降解提高RNA的稳定性同时降低脱靶的风险提高其免疫原性根据对RNA修饰位置的不同可以分为对磷酸骨架上的位点进行修饰对五碳糖上的位点进行修饰对碱基上的位点进行修饰图表15RNA修饰位点五碳糖碱基硫代磷酸修饰2-氧甲基修饰磷酸2-氟修饰5-溴尿嘧啶修饰来源MedicinalChemistry生命的化学国金证券研究所磷酸骨架修饰硫代修饰是针对核酸骨架最常见的修饰方法之一标准的核酸骨架的各碱基之间通过磷酸二酯键相连硫代修饰通过将原有磷酸键中的一个非桥连的氧原子与硫原子进行置换用P-S键代替P-O键可以抵抗核酸酶的降解提高了寡核苷酸进入细胞之后的半衰期是寡义反核苷酸ASO常用的修饰方法五碳糖修饰2-OH是最常见的五碳糖上的修饰位点例如在siRNA戊糖的2位点引入烷基变为2-O-甲基或者引入氟原子变为2-氟根据siRNA的化学修饰和临床应用若siRNA链上的全部核苷酸都进行甲基化修饰2-O-MesiRNA将会失去基因沉默活性一般仅对末端的核苷酸进行甲基化引入氟原子是因为2-F不易被RNA酶识别进而增加了RNA酶的稳定性血浆实验表明50以上的2-OHsiRNA会在1min内降解4小时后全部降解而50以上的经2-F修饰的siRNA在24小时后仍保持完整碱基修饰对碱基进行修饰可以加强siRNA与mRNA之间的相互作用最常见的碱基修饰方式是在尿嘧啶5位点引入溴或者碘原子5-溴-尿嘧啶5-碘-尿嘧啶可以加强腺嘌呤-敬请参阅最后一页特别声明12行业深度研究尿嘧啶A-U之间的连接提高碱基间的相互作用增强对靶mRNA的效应其他修饰siRNA携带的是负电荷且具有亲水性不易通过脂质双分子层构成的细胞膜进入细胞内与mRNA结合可以通过引入亲脂性基团可以加强siRNA透过细胞膜的能力递送系统需要保护RNA免受血清中核酸酶的影响绕过免疫系统避免被肾脏清除不仅可以通过化学修饰完成亦可以通过递送载体加强对RNA的保护递送系统可以分成裸露RNA修饰递送系统脂质体纳米递送系统共轭连接递送系统和其他递送系统图表16递送系统的分类及现状递送系统原理靶向组织上市代表药物研发状态未通过递送平台装载通过化学修饰提高眼肾脏肺部肌肉ASO药物主要的递送系统裸露RNA修饰小核酸结构的稳定性通过局部注射非特肝脏胰腺中枢神经系SpinrazasiRNA药物开发因为有效性和安全性问题多数异性吸收和肾脏吸收到达靶组织统等临床处于暂停状态根据纳米结构表面的电性通过尺寸效应脂质体纳米颗粒运用肝部靶向的递送技术逐步被脂质体纳米颗粒实现肿瘤的被动靶向或配体修饰的主动肝脏肿瘤血液等OnpattroGalNac共轭偶联技术取代靶向研发可降解低毒性的新型脂质体纳米颗粒将RNA连接在亲脂分子聚合物多肽GiviaariLumasiran共轭连接递送系统抗体适配体和小分子上借助偶联配体肝脏血管肺肿瘤等在肝部靶向递送技术处于领先地位Inclisiran实现主动靶向通过外泌体聚合物基质病毒转染等方其他肿瘤中枢神经皮肤主要还处于临床研发阶段式装载小核酸来源各公司官网国金证券研究所用于递送的脂质载体主要有脂质体复合物LP脂质体聚合物LPR脂质体纳米颗粒LNP脂质体用作递送系统的优点有1脂质体作为球形囊泡可将RNA包裹在内包封率较高保护RNA免受酶降解2脂质体类似于细胞膜易与受体细胞融合递送效率高3脂质体可递送不同大小片段的RNA4脂质体作为递送载体不受宿主限制缺点有1不稳定易水解2在水解过程中易受pH值温度表面电荷类脂组成等影响3易发生自动氧化导致膜的流动性降低药物渗流聚集沉淀后产生毒性4此外纳米脂质体易渗漏渗漏的原因与脂质体粒径所载药物性质和生物学稳定如血清成分MPS的吞噬作用有关这在很大程度上限制其作为药物载体的应用脂质纳米颗粒LNP是其中主流的脂质递送系统尤其是在mRNA的递送中LNPs通常由可电离的阳离子脂质聚乙二醇PEG胆固醇和磷脂四种成分组成其中可电离的阳离子脂质具有较高的专利壁垒除了保护mRNA外LNPs还可以促进细胞摄取提高内体逃逸保护mRNA分子不被TLRs识别避免先天免疫系统的过度激活的作用图表17RNA纳米颗粒来源MedicalChemistry国金证券研究所敬请参阅最后一页特别声明13行业深度研究图表18脂质体纳米递送策略来源MedicinalChemistry国金证券研究所共轭链接递送系统中应用最为成熟的是GalNAc共轭连接递送系统GalNAcN-乙酰半乳糖胺可以识别并结合细胞表面蛋白脱唾液酸蛋白受体ASGPR通过内吞将GalNAc从细胞表面运送到细胞质ASGPR是一种在肝细胞特异性表达的内吞性受体在其他细胞中几乎不表达因此在递送范围上存在局限性仅对于肝靶向有比较好的效果图表19GalNAc递送siRNA和ASO可实现目标蛋白的表达降低siRNAASO连接子GalNAc脱唾液酸蛋白受体再循环肝细胞RISC装载内含体细胞核降低目标蛋白核糖核酸酶目标mRNA裂目标mRNAmRNA降解核糖核酸酶H裂mRNA降解来源MolecularTherapyReview国金证券研究所敬请参阅最后一页特别声明14行业深度研究图表20临床临床前开发阶段的GalNAc结构来源MolecularTherapyReview国金证券研究所各类RNA疗法大展身手已上市药物集中于罕见病领域自1998年首个ASORNA治疗药物获批以来与RNA治疗相关的应用开发迅速增加根据CASContentCollection对与RNA疗法相关的学术文章和专利的统计数据可知RNA疗法的应用主要集中在肝心血管癌症等治疗领域在全球排名前15的RNA疗法相关公司中各家的开发策略是着重于一种RNA类型进行开发mRNAsiRNAASO是最常用的其次是CRISPR和适配体图表21全球RNA疗法公司及其研发RNA类型以及疾病领域来源JournalofMedicinalChemistry国金证券研究所敬请参阅最后一页特别声明15行业深度研究图表22各适应症中的临床发开阶段分布情况来源医药魔方国金证券研究所截至目前全球共有13种小核酸药物上市包括9个ASO药物和4个siRNA药物主要集中于罕见病治疗获批药物中最畅销的是来自LonisBiogen的Nusinersen诺西那生钠用于治疗脊髓型肌萎缩症年销售额可达20亿美金就中国市场而言目前尚无国产核酸药物上市Nusinersen因作为临床急需新药在中国取得临床豁免成为现阶段中国唯一获批的小核酸药物图表23全球已上市小核酸药物及销售额亿美元来源RNAtherapeuticsontherise公司官网DrugBank国金证券研究所进军慢病高胆固醇血症疗效佳Inclsiran振奋人心随着人口老龄化进程加速人们生活方式变化心血管疾病的发病率持续走高对人们的健康产生了愈发显著的影响高血脂是导致心脑血管疾病的元凶之一其患病率在逐年攀升根据卫健委的数据显示在中国成人血脂异常患病率约186其中高胆固醇血症约29高甘油三酯血症约119低高密度脂蛋白血症约74现阶段有多款针对血脂异常的小核酸药物在研且已有药品上市肝脏是脂代谢的重要路径之一转运内源性甘油三酯和胆固醇的脂蛋白在肝脏合作刺激肝脏脂蛋白合成因子会导致血浆内胆固醇水平的升高基于此擅长肝靶向的小核酸药物在降血脂方面展现出良好的治疗前景敬请参阅最后一页特别声明16行业深度研究图表24脂代谢通路和降血脂靶点来源CanadianJournalofCardiology国金证券研究所全球目前有1款治疗血脂异常的小核酸药物上市销售是来自Alnylam的Inclisiran此外还有多个小核酸药物的三期临床数据读出都显示出了良好的降血脂效果Inclisiran由Alnylam诺华开发于2020年12月获得EMA批准在欧洲上市于2021年12月获得FDA批准在美国上市是FDA批准的第一款用于降低LDL-C的siRNA药物在接受初始剂量和第三个月给药治疗后之后可每两年给药一次根据EvaluatePharma预测Inclisiran会在2033年达到销售峰值26亿美元Mipomersen曾在2013年被FDA批准用于治疗血脂异常但因为副作用的问题已于2018年停产退市我们认为随着越来越多的降血脂小核酸药物的数据读出在降血脂领域的治疗潜力已经得到验证随着更多的小核酸药物申报上市将在降血脂赛道中占据一定的市场份额图表25全球血脂异常临床进展药品靶点公司研发阶段适应症临床结果患者治疗17个月后与安慰剂组相比LDL-C低密度胆固醇InclisiranASGPRPCSK9诺华alnylam已上市高胆固醇血症水平降低了52高甘油三酯血症家族性高乳糜微mipomersenApoBKastleIonis退市患者治疗26周后患者平均LDL-C水平降低了36粒血症健康志愿者中重复剂量给药后TG减少75LDL-C减少ARO-APOC3ApoC3Arrowhead期家族性高乳糜微粒血症25HDL-C增加75高甘油三酯血症家族性高乳糜微OlezarsenApoC3ASGPRIonis期患者给药后每4周50mg剂量组TG降低62粒血症脂蛋白脂酶缺乏症高甘油三酯血VolanesorsenApoC3AkceaIonis期患者治疗后TG较基线下降77症家族性高乳糜微粒血症患者治疗12周后15mg90mg剂量组的LCL-C较基线降低AZD8233PCSK9ParexelAstraZenecab期血脂异常3979CiVi007PCSK9CiViBiopharmaII期高胆固醇血症-LY3561774ANGPTL3Dicerma礼来II期血脂异常脂质代谢紊乱-LY3819469apoaDicerma礼来期脂蛋白脂酶缺乏症-高甘油三酯血症家族性高胆固醇血健康志愿者中重复剂量给药后LDL-C减少50TG减少ARO-ANG3ANGPTL3ArrowheadI期症71HDL-C减少47SPC4955ApoBSantarisI期高胆固醇血症-CiVi007ANGPTL3ASGPRAkceaIonisI期高胆固醇血症-来源医药魔方公司官网国金证券研究所注LDL-C低密度胆固醇HDL-C高密度胆固醇TG甘油三酯他汀类药物是现阶段使用最为广泛的降血脂药通过抑制3-羟基-3-甲基-戊二酰辅酶AHMG-CoA还原酶来降低胆固醇第一个推向市场的他汀类药物是默克的洛伐他汀于1987年上市最畅销的是派德药厂的阿托伐他汀立普妥巅峰销售额高达130亿美元辉瑞曾以1100亿美元收购派德药厂然而并不是所有患者都能从他汀类药物中获益可能还可能会导致患者出现2型糖尿病肝脏损伤等副作用因此继他汀类药物之后新型的降血脂药物也在研发中其中以PCSK9为靶点的创新药物进展较快上文提及的首个siRNA降血脂药物Inclisiran即为以PCSK9为靶点的药物除此之外PCSK9抑制剂也可实现血脂降低阿利西尤单抗和伊洛尤单抗是2个成功商业化的PCSK9抑制剂从疗效角度同靶点的抑制剂和小核酸药物都显示出相似的降血脂效果值得注意的是在给药周期方面PCSK9单抗需要每两周给药而PCSK9小核酸药物可实现敬请参阅最后一页特别声明17行业深度研究每半年给药从患者依从性角度小核酸药物的长效特点展现出更佳的优势图表26PCSK9小核酸药物给药周期长患者依从性好通用名依洛尤单抗阿利西尤单抗Inclisiran商品名RepathaPraluentLeqvio类型单抗抑制剂单抗抑制剂小核酸公司安进再生元赛诺菲诺华Alnylam上市时间201520152020剂型注射剂注射剂注射剂原发性高胆固醇血症杂合子家族性适应症杂合子家族性高胆固醇血症高胆固醇血症及混合性血脂异常和非家族性和混合型高脂血症ODYSSEY-结果显示给药150mgLAPLACE-2结果显示与安慰剂组ORION-9-10-11汇总数据显示疗效9-12周后与安慰剂组相比LDL-C降相比LDL-C水平显著降低55-75给药后患者LDL-C降低约51低555常见的副作用包括流鼻涕喉咙痛常见的副作用包括瘙痒肿胀疼痛普通感冒流感或流感样症状背耐受性良好安全性与安慰剂相当安全性注射部位挫伤鼻咽炎及流感部痛糖尿病以及注射部位发红疼痛注射部位不良反应多为轻微分患者存在超敏反应或瘀伤部分患者存在超敏反应皮下注射140mg1次2周或皮下注射推荐起始剂量是75mg1皮下注射03月各给药一次后每给药周期420mg1次月次2周6个月给药一次2021年销售额1117254012万美元来源医药魔方公司官网国金证券研究所在中国伊洛由单抗和阿利西尤单抗已经批准上市暂无上市的同靶点小核酸药物Inclisiran已经提交上市申请此外信达生物的PCSK9单抗也已经提交上市申请还有13个处于临床阶段的PCSK9药物在研其中瑞博生物的PBD7022是唯一一个由中国药企开发的小核酸药物IND已经取得批准图表27PCSK9药物中国竞争格局产品名剂型公司作用机制适应症中国研发进度阿利西尤单抗注射剂皮下再生元赛诺菲单抗高胆固醇血症混合型高脂血症已上市动脉粥样硬化心血管风险血脂异常卒中高胆固醇血症杂合子型家依洛尤单抗注射剂皮下Amgen单抗族性高胆固醇血症心肌梗塞纯合子型家族性高胆固醇血症偏头痛心已上市血管疾病混合型高脂血症糖尿病血脂异常杂合子型家族性高胆固醇血症高胆固醇血症家族性高胆固Asaqa注射剂信达生物单抗申请上市醇血症纯合子型家族性高胆固醇血症混合型高脂血症高胆固醇血症杂合子型家族性高胆固醇血症纯合子型家族性高胆固醇Inclisiran注射剂诺华anlylamRNAi疗法申请上市血症血脂异常高胆固醇血症纯合子型家族性高胆固醇血症混合型高脂血SHR1209注射剂冻干恒瑞医药单抗PhaseIII症高胆固醇血症杂合子型家族性高胆固醇血症纯合子型家族性高胆固醇昂戈瑞西单抗注射剂君实生物单抗PhaseIII血症混合型高脂血症血脂异常高胆固醇血症杂合子型家族性高胆固醇血症纯合子型家族ebronucimab注射剂康方生物单抗PhaseIII性高胆固醇血症混合型高脂血症CVI-LM001片剂西威埃医药下调剂血脂异常高胆固醇血症PhaseII心血管风险原发性高脂血症杂合子型家族性高胆固醇血症纯合子型MIL86注射剂天广实单抗PhaseII家族性高胆固醇血症B1655注射剂天士力生物单抗高胆固醇血症PhaseIDC371739片剂嘉越医药抑制剂高胆固醇血症家族性高胆固醇血症混合型高脂血症PhaseIGM-0023注射剂信立泰单抗血脂异常高胆固醇血症混合型高脂血症PhaseIAZD8233注射剂阿斯利康反义疗法高胆固醇血症PhaseIInactiveJX7002注射剂京新药业其他高胆固醇血症混合型高脂血症批准临床MK-0616胶囊剂默沙东抑制剂动脉粥样硬化高胆固醇血症批准临床NNC0385-0434片剂诺和诺德抑制剂杂合子型家族性高胆固醇血症批准临床RBD7022注射剂大容量瑞博生物疗法高胆固醇血症混合型高脂血症批准临床RNAi来源医药魔方国金证券研究所与其他药物联用小核酸药物试水乙肝功能性治愈HBV是由乙肝病毒引起的传染病慢性HBV感染可能会导致肝硬化肝功能衰竭肝癌且很少可以实现功能性治愈敬请参阅最后一页特别声明18行业深度研究患者停止治疗后保持乙肝表面抗原阴性伴或不伴有乙肝表面抗体出现HBVDNA检测不到肝功能指标正常的状态患者基本需要终身服用药物中国是乙肝大国根据弗若斯特沙利文预计2022年在中国约有1800万乙肝患者由HBV感染引起的原发性肝癌和肝硬化患者比例高达80和60乙肝功能性治愈存在非常大的临床未满足需求小核酸药物为乙肝功能性治愈带来希望HBV是由部分松弛环状双链DNA基因组组成可以转录成不同长度的RNADR和DR2是HBV中高度保守的两个片段针对其设计小核酸药物可以诱导mRNA的降解图表28HBV生命周期图表29小核酸药物治疗乙肝示意图来源腾盛博药招股书国金证券研究所来源腾盛博药招股书国金证券研究所主流的乙肝治疗药物是核苷酸核苷逆转录酶抑制剂NRTI和干扰素NRTI可以抑制病毒载量到无法检测的水平但如果停药患者会出现反弹因此乙肝患者往往需要终身服药来抑制病毒复制然而部分接受NRTI治疗的乙肝患者会出现肾毒性和骨毒性的情况干扰素也可以有效的清除病毒但普通的干扰素半衰期短需要隔天注射因此需要长效干扰素来提高患者的依从性利用干扰素治疗也存在无法耐受的问题治疗价格较NRTI也更高现有临床数据已经验证小核酸药物对降低HBsAg有效联合疗法效果更佳目前走在全球前列的小核酸药物已经有二期临床数据读出比如强生的JNJ-3989GSK的epirovirsenVir的VIR-2218Arbutus的AB-729从中我们可以看出乙肝患者在接受小核酸药物治疗后体内HBsAg会出现显著下降但单药对于功能性治愈存在一定的挑战性联合疗法的治疗效果更优例如VIR利用小核酸药物VIR-2218联用中和抗体VIR-3434的二期临床显示绝大多数患者在治疗结束时HBsAg的绝对值不超过10IUmL在中国VIR-2218和VIR-3434的权益属于腾盛博药VIR-2218BRI-835正在开展与BRII-179的联用临床现处于临床二期阶段图表30治疗乙肝的小核酸药物概览药品类型公司开发阶段临床结果主要临床终点为结束治疗后24周48周不重新使用JNJ-3989RNAi强生bNA达到HBsAg血清学清除未有患者达到该终点主要临床终点为在治疗结束24周后在无需额外抗病毒治疗的情况下达到HBsAgLLOQ且HBVDNALLOQ的患者比例BepirovirsenASOGSKIonisb在接受核苷类似物治疗患者中连续300mgBepirovirsen治疗24周的患者中9的患者达到主要终点联用中和抗体VIR-3434治疗组HBsAg较基线降幅VIR-2218RNAiVirAlnylam腾盛博药在-25log10IUmL以上绝大多数患者在治疗结束BRI-835时HBsAg绝对值不超过10IUmL联用Nrtl在第48周HBsAg降幅大约在-2log10AB-729RNAiArbutusIUmL没有患者实现HBsAg血清学清除RO7445482RNAi罗氏-STSG-0002RNAi舒泰神-来源医药魔方各公司官网国金证券研究所眼科聚焦干眼症青光眼适应症开发期待期数据读出眼科领域也是小核酸药物研发的另一大热门从目前披露出的临床数据来看全球有近50个与眼科相关的小核酸临床进行中其中走在前列的是Sylentis的Tivanisiran和ProQR的Pivotal都在进行三期临床试验Tivanisiran用于治疗干眼症2期临床结果显示受试者的结膜充血得到了改善Pivotal用于治疗先天性聋视网膜色素变性综合敬请参阅最后一页特别声明19行业深度研究征非综合征性视网膜色素变性12期临床显示出了在视力视野光学相关断层扫描视网膜成像有所改善图表31眼科小核酸药物临床汇总药品适应症类型公司开发阶段临床结果2期临床显示1125剂量组中50的患者结膜Tivanisiran干眼症siRNAsylentis期充血改善安慰剂组的患者比例是2012期临床显示QR-先天性聋视网膜色素变性421a在单次剂量给药后在Pivotal综合征非综合征性视网ASOProQR期视力视野光学相关断膜色素变性层扫描视网膜成像上有所改善临床失败未达到主要临Sepofarsen先天性黑蒙10型ASOProQR期床终点Cosdosiran青光眼siRNAQuark期临床关闭Bevasiranib年龄性黄斑病变siRNAOpkoHealth期临床关闭来源医药魔方各公司官网国金证券研究所从适应症角度主要集中在干眼症青光眼或高眼压症年龄相关性黄斑病变的适应症上进行开发图表32眼科领域小核酸药物开发适应症分布来源医药魔方国金证券研究所探索不止肿瘤领域尚且空白早期数据给予希望虽然现阶段还没有治疗癌症的小核酸药物获批也不乏有研发失败的案例出现但在该领域的研发从未停止理论上小核酸可以抑制任何一大组癌症相关基因而无需考虑蛋白质产物的成药性在早期的尝试中礼来的AprinocarsenGenta的奥利默森Achieve的Apatorsen都曾将小核酸药物在肿瘤领域的治疗推进到三期临床中但都以失败告终现阶段走在前列的是来自Silenseed用于治疗胰腺癌的siG12DLODERBio-path用于治疗白血病的Prexigebersen圣诺医药用于治疗原位鳞状细胞癌的STP705在目前公布的临床数据中展现出了初步治疗癌症的潜力但都还处于二期阶段我们认为若在癌症领域有药物成功商业化将是小核酸药物行业跨里程碑式的突破但我们还需要等待更多的三期数据来证明小核酸药物治疗肿瘤的可行性敬请参阅最后一页特别声明20