在非小细胞肺癌中，EGFR（Epidermal growth factor receptor，表皮生长因子受体）20外显子插入突变（EGFR ex20ins）是发生概率第三大的EGFR突变亚型，约占到所有NSCLC（Non small-cell lung cancer，非小细胞肺癌）患者人群的2%。目前已经获批的三代EGFR小分子抑制剂均未获批ex20ins突变适应症，真实世界研究表明ex20ins的中位无进展生存期仅约为常见突变（ex19del和L858R）的一半，存在大量未满足的临床需求。目前，全球已有强生的Amivantamab双抗和武田的Mobocertinib小分子抑制剂获批上市，迪哲医药的舒沃替尼、Cullinan的CLN-081等披露了积极的临床数据，ex20ins突变适应症正在逐渐被攻克。
　　▍Ex20ins突变是发病率第三高的EGFR突变亚型，市场规模超20亿美元。EGFR突变是肺腺癌人群最常检出的可靶向驱动基因变异，约占到NSCLC驱动基因突变率的28%；其中ex20ins亚型的患者占4%-10%左右，约占整体NSCLC人群的2%左右，发病率仅次于Del19和L858R两种常见突变。据弗若斯特沙利文（转引自迪哲医药招股书）的统计，全球EGFR-TKIs（EGFRTyrosine kinaseinhibitors，EGFR酪氨酸激酶抑制剂）的规模到2030年将达到232亿美元。如果按照ex20ins的市场占到所有EGFR抑制剂的10%，市场规模也将突破20亿美元，而NGS等二代测序的逐步推广应用也将助力ex20ins的市场进一步提升。
　　▍现有疗法对ex20ins突变患者疗效有限，病种存在大量未满足的临床需求。目前全球已经上市的传统一二三代EGFR抑制剂均未获批ex20ins突变适应症，并且根据几项小样本的临床试验，大多数EGFR抑制剂对ex20ins突变患者的疗效远不及常见突变。如奥希替尼即使使用两倍于常见突变的剂量，mPFS（Progression-Free-Survival，无进展生存期）仍不足常见突变的一半。真实世界研究的数据表明，ex20ins突变患者治疗疗效仍不理想，EGFR-TKI对其获益甚至不如化疗。EGFR ex20ins突变患者在过去很长时间缺乏有效治疗，存在大量未满足的临床需求。
　　▍两款药物获批上市，多项试验数据优秀，治疗ex20ins突变进展积极。2021年，强生的Amivantamab（EGFR/c-Met双抗）和武田的Mobocertinib（EGFR小分子抑制剂）相继获批，打破了ex20ins突变患者无有效药物的困境。2022年ASCO（American Society of Clinical Oncology，美国临床肿瘤学会）大会上，CLN-081的最新ORR（Objective Response Rate，客观缓解率）提高到了41%；2022年ESMO（European Society for Medical Oncology，欧洲肿瘤内科学会）大会上，迪哲医药舒沃替尼ORR达到了59.8%，并且针对强生和武田疗效欠佳的脑转移患者，其ORR达到了48.4%。伏美替尼作为三代EGFR抑制剂也在ex20ins突变患者中展示了初步疗效。与此同时，必贝特医药、君实生物、翰森制药等国产新药也已经进入临床阶段，过去难治的ex20ins突变正在被逐步攻克。
　　▍风险因素：产品研发速度不及预期或研发失败；产品商业化不及预期；产品安全性不及预期；市场竞争加剧。
　　▍投资策略。我们认为治疗ex20ins突变的市场有较大发展潜力：1）疾病发病率较高：约占到所有NSCLC患者人群的2%；2）大量未满足的临床需求：传统一二三代EGFR抑制剂和化疗对ex20ins突变患者疗效欠佳；3）两款新药已经上市，成药性得到验证。综上，建议关注：①迪哲医药：国产ex20ins突变产品领军者，ORR=59.8%，有望成为Best-in-class产品；②艾力斯：伏美替尼一二线NSCLC均已获批上市，ex20ins初步疗效优秀，有望贡献收入弹性

研究报告全文：从难治到突破EGFR20外显子插入突变正被攻克医药行业创新药前沿专题20221227中信证券研究部核心观点在非小细胞肺癌中EGFREpidermalgrowthfactorreceptor表皮生长因子受体20外显子插入突变EGFRex20ins是发生概率第三大的EGFR突变亚型约占到所有NSCLCNonsmall-celllungcancer非小细胞肺癌患者人群的2目前已经获批的三代EGFR小分子抑制剂均未获批ex20ins突变适应症真实世界研究表明ex20ins的中位无进展生存期仅约为常见突变ex19del和L858R的一半存在大量未满足的临床需求目前全球已有陈竹强生的双抗和武田的小分子抑制剂获批上市医疗健康产业首席AmivantamabMobocertinib分析师迪哲医药的舒沃替尼Cullinan的CLN-081等披露了积极的临床数据ex20insS1010516100003突变适应症正在逐渐被攻克Ex20ins突变是发病率第三高的EGFR突变亚型市场规模超20亿美元EGFR突变是肺腺癌人群最常检出的可靶向驱动基因变异约占到NSCLC驱动基因突变率的28其中ex20ins亚型的患者占4-10左右约占整体NSCLC人群的2左右发病率仅次于Del19和L858R两种常见突变据弗若斯特沙利文转引自迪哲医药招股书的统计全球EGFR-TKIsEGFRTyrosinekinase甘坛焕inhibitorsEGFR酪氨酸激酶抑制剂的规模到2030年将达到232亿美元如药品行业分析师果按照ex20ins的市场占到所有EGFR抑制剂的10市场规模也将突破20S1010522070002亿美元而NGS等二代测序的逐步推广应用也将助力ex20ins的市场进一步提升现有疗法对ex20ins突变患者疗效有限病种存在大量未满足的临床需求目前全球已经上市的传统一二三代EGFR抑制剂均未获批ex20ins突变适应症并且根据几项小样本的临床试验大多数EGFR抑制剂对ex20ins突变患者的疗效远不及常见突变如奥希替尼即使使用两倍于常见突变的剂量mPFSProgression-Free-Survival无进展生存期仍不足常见突变的一半真实世界研究的数据表明ex20ins突变患者治疗疗效仍不理想EGFR-TKI对其获益甚至不如化疗EGFRex20ins突变患者在过去很长时间缺乏有效治疗存在大量未满足的临床需求两款药物获批上市多项试验数据优秀治疗ex20ins突变进展积极2021年强生的AmivantamabEGFRc-Met双抗和武田的MobocertinibEGFR小医药行业分子抑制剂相继获批打破了ex20ins突变患者无有效药物的困境2022年ASCOAmericanSocietyofClinicalOncology美国临床肿瘤学会大会上评级强于大市维持CLN-081的最新ORRObjectiveResponseRate客观缓解率提高到了412022年ESMOEuropeanSocietyforMedicalOncology欧洲肿瘤内科学会大会上迪哲医药舒沃替尼ORR达到了598并且针对强生和武田疗效欠佳的脑转移患者其ORR达到了484伏美替尼作为三代EGFR抑制剂也在突变患者中展示了初步疗效与此同时必贝特医药君实生物翰森ex20ins制药等国产新药也已经进入临床阶段过去难治的ex20ins突变正在被逐步攻克风险因素产品研发速度不及预期或研发失败产品商业化不及预期产品安全性不及预期市场竞争加剧投资策略我们认为治疗ex20ins突变的市场有较大发展潜力1疾病发病率较高约占到所有NSCLC患者人群的22大量未满足的临床需求传统证券研究报告请务必阅读正文之后第28页起的免责条款和声明医药行业医药行业创新药前沿专题20221227一二三代EGFR抑制剂和化疗对ex20ins突变患者疗效欠佳3两款新药已经上市成药性得到验证综上建议关注迪哲医药国产ex20ins突变产品领军者ORR598有望成为Best-in-class产品艾力斯伏美替尼一二线NSCLC均已获批上市ex20ins初步疗效优秀有望贡献收入弹性重点公司盈利预测估值及投资评级EPSPE简称代码收盘价评级2122E23E24E2122E23E24E迪哲医药688192SH3770-166-199-269-257-22-19-14-15---U艾力斯-U688578SH1871004019040089468984721买入资料来源Wind中信证券研究部预测注股价为2022年12月26日收盘价迪哲医药为Wind一致预测EPS单位均为人民币元请务必阅读正文之后的免责条款和声明2医药行业医药行业创新药前沿专题20221227目录投资策略5EGFRex20ins突变概述5Ex20ins是发病率第三的EGFR突变亚型5现有治疗手段对ex20ins疗效欠佳7EGFRex20ins靶向药为患者提供全新诊疗手段10治疗EGFRex20ins突变的重点产品13Amivantamab全球首款上市的EGFRex20ins靶向药13Mobocertinib全球首款上市的EGFRex20ins小分子口服药17舒沃替尼全球潜在最佳的国产治疗EGFRex20ins药物20波齐替尼研发进程一波三折的ex20ins抑制剂21CLN-081高效低毒的EGFRex20ins疗法24伏美替尼三代EGFR抑制剂向ex20ins拓展25风险因素27插图目录图1NSCLC中各驱动基因突变发生率6图2EGFR基因各亚型发生率6图3Ex20ins的突变位点7图4国内真实世界一线和二线治疗EGFRex20ins患者的PFS10图5Ex20ins改变了EGFR的空间结构10图6Ex20ins治疗手段的发展历程11图7Amivantamab和Mobocertinib纳入NCCN和CSCO指南12图82015-2030预期EGFR-TKIs药物全球市场规模13图9Amivantamab的治疗机制14图10Amivantamab的临床设计方案15图11Amivantamab的治疗疗效瀑布图16图12Amivantamab联合Lazertinib的CHRYSALIS-2试验设计16图13Mobocertinib优化结构使得能与ex20ins突变体更有效结合17图14Mobocertinib的临床设计方案18图15Mobocertinib的治疗疗效18图16首次PD部位为脑或颅外的患者继续Mobocertinib治疗汇总19图17FDA给予舒沃替尼的黑框警告19图18舒沃替尼对野生型EGFR的选择性优于同类小分子竞品20图19舒沃替尼的治疗疗效21图20波齐替尼的ZENITH20的队列一治疗疗效22图21波齐替尼公布的最新治疗疗效22图22波齐替尼对near-loop插入突变患者疗效更佳23图23波齐替尼治疗Her2ex20ins患者的疗效23图24CLN-081的结构和高度选择性24图25CLN-081及其他EGFR抑制剂对对不同突变的抑制力24请务必阅读正文之后的免责条款和声明3医药行业医药行业创新药前沿专题20221227图26CLN-081的治疗疗效25图27伏美替尼对ex20ins亦具有高选择性26图28伏美替尼对ex20ins突变的治疗疗效26表格目录表1现有三代EGFR抑制剂的获批适应症8表2已上市EGFR抑制剂治疗ex20ins突变NSCLC患者疗效8表3真实世界研究中不同EGFR亚型患者的临床获益9表4国内正在进行的ex20ins适应症临床试验11请务必阅读正文之后的免责条款和声明4医药行业医药行业创新药前沿专题20221227投资策略我们认为治疗EGFRex20ins突变的市场有较大发展潜力1疾病发病率较高约占到所有NSCLC患者人群的2是仅次于两大常见突变外发生概率第三大的EGFR突变亚型亚洲人群的EGFR突变比例更高2大量未满足的临床需求目前全球已经上市的传统一二三代EGFR抑制剂均未获批ex20ins突变适应症并且根据几项小样本的临床试验大多数EGFR抑制剂对ex20ins突变患者的疗效远不及常见突变真实世界研究中ex20ins突变患者的mOSOverall-survival总生存期仅为常见突变患者的约一半EGFRex20ins突变患者在过去很长时间缺乏有效治疗3两款新药已经上市成药性得到验证2021年强生的AmivantamabEGFRc-Met双抗和武田的MobocertinibEGFR小分子抑制剂相继获批打破了ex20ins突变患者无有效药物的困境因此我们建议关注1迪哲医药国产ex20ins突变产品领军者2022年ESMO大会上更新的数据显示赛沃替尼治疗EGFRex20ins的NSCLC患者的ORR598对脑转移患者的ORR达到484在非头对头数据比较中优于强生和武田产品的疗效并且由于靶点选择性高不良反应相对更小有望成为Best-in-class产品2艾力斯针对常见突变适应症已上市ex20ins有望贡献业绩弹性伏美替尼为艾力斯研发的一款三代EGFR抑制剂已先后在国内获批二线和一线EGFR突变的NSCLC适应症伏美替尼对ex20ins亦具有高选择性在10例患者的初步试验中实现了ORR60DCR100伏美替尼有望实现三代EGFR抑制剂治疗ex20ins突变的突破为公司带来业绩弹性EGFRex20ins突变概述Ex20ins是发病率第三的EGFR突变亚型Ex20ins发病人群约占NSCLC的2EGFR突变是肺腺癌人群最常检出的可靶向驱动基因变异约占到NSCLC驱动基因突变率的28亚洲人群的突变比例达到40-50由此人们开发了三代的EGFR抑制剂近年来随着对肿瘤分子生物学研究的不断深入临床研究者对EGFR突变患者进一步细分肺癌患者EGFR突变频率最高的是19号外显子缺失突变Del19和21号外显子L858R突变被称为经典突变或常见突变加起来占到全部EGFR突变的80以上ex20ins亚型的患者占4-10左右发生率仅次于两种常见突变约占整体NSCLC人群的2左右EGFRex20ins在很大程请务必阅读正文之后的免责条款和声明5医药行业医药行业创新药前沿专题20221227度上与其他已知NSCLC驱动基因互斥其人口统计学模式与EGFR经典突变的分布规律相似在女性非吸烟者亚洲人中更加常见图1NSCLC中各驱动基因突变发生率图2EGFR基因各亚型发生率资料来源JordanEJKimHRArcilaMEetalProspective资料来源MariaEArcilaKhedoudjaNafaJamieEChaftetalComprehensiveMolecularCharacterizationofLungAdenocarcino-EGFRExon20InsertionMutationsinLungAdenocarcinomasmasforEfficientPatientMatchingtoApprovedandEmergingPrevalenceMolecularHeterogeneityandClinicopathologicTherapiesCancerDiscov2017Jun76596-609CharacteristicsMolCancerTher20122220229Ex20ins插入亚型多样不同亚型对治疗的敏感性不同EGFRex20ins突变分布于20外显子的C-螺旋结构域及其末端环状区最常见的突变位点是C-螺旋结构域末端环状区尤其在外显子767和774之间然而EGFR20外显子插入的突变位点如前端插入20外显子的C螺旋上密码子D761-M766和后端插入20外显子的C螺旋后密码子A767-C775对治疗的敏感性存在明显差异前端插入对已获批的二代和三代EGFR抑制剂敏感如阿法替尼奥希替尼等但后端Loop环区内插入突变的治疗疗效较差请务必阅读正文之后的免责条款和声明6医药行业医药行业创新药前沿专题20221227图3Ex20ins的突变位点资料来源MeadorCBSequistLVPiotrowskaZTargetingEGFRExon20InsertionsinNon-SmallCellLungCancerRecentAdvancesandClinicalUpdatesCancerDiscov2021Jul23NGSNextGenerationSequencing下一代测序基因检测的推广应用有助于EGFRex20ins的检出患者人群数量可能进一步上升基因检测是NSCLC治疗管理的重要手段确切识别特异性序列亚型尤为重要然而EGFRex20ins由于插入的多样性和复杂的结构检测率很低常规的PCR检测方法容易发生漏检需要相对较大的组织样本在EGFRex20ins等分子异质性突变检测方面能力不足FoundationMedicine的数据显示与NGS相比PCR遗漏了514的突变随着二代测序NGS的推广应用更多的ex20ins患者得以被检出2022年ESMO的EGFR突变非小细胞肺癌治疗专家共识当中提到早期报告低估了EGFR外显子20插入突变的患病率我国临床肿瘤学会非小细胞肺癌专家委员会在二代测序技术在NSCLC中的临床应用中国专家共识2020版中已将NGS作为优先推荐检测手段未来有望检出更多ex20ins等基因突变信息为患者提供更个体化精细化的治疗方案现有治疗手段对ex20ins疗效欠佳已上市的一二三代EGFR抑制剂均未获批ex20ins适应症从2003年第一代靶向药物吉非替尼在美国获批上市的近20年时间中EGFR-TKIs因能够显著改善EGFR阳性突变的NSCLC患者的无进展生存期和生活质量被临床医生和患者广泛接受和认可从第一代的可逆结合吉非替尼厄洛替尼埃克替尼第二代的不可逆结合阿法替尼达可替尼到第三代还可作用于特定的耐药基因突变的奥希替尼阿美替尼伏美替尼EGFR-TKIs的更新迭代让EGFR突变的肺癌患者得到了更好的治疗然而目前已上市的8款EGFR抑制剂均未获批ex20ins突变适应症大多数药物仍然针对的是常见突变和前代药物耐药位点请务必阅读正文之后的免责条款和声明7医药行业医药行业创新药前沿专题20221227表1现有三代EGFR抑制剂的获批适应症美国上市中国上市药物一线适应症二线适应症时间时间携带EGFRDel19和L858R突变既往接受过至少一次化学治疗失败的局部晚期吉非替尼2003552004612的晚期NSCLC或转移性NSCLC携带EGFRDel19和L858R突变既往接受过至少一次化学治疗失败的局部晚期一代厄洛替尼20041118200634的晚期NSCLC或转移性NSCLC携带EGFRDel19和L858R突变既往接受过至少一次化学治疗失败的局部晚期埃克替尼201167的晚期NSCLC或转移性NSCLC携带EGFRDel19和L858R突变的晚期NSCLC既往接受过至少一次化学治疗失败的局部晚期阿法替尼20137122017221罕见EGFR突变L861QG719X或转移性NSCLC二代和或S768I的转移性NSCLC携带EGFRDel19和L858R突变达可替尼20189272019515的晚期NSCLC既往EGFR-TKI治疗后出现疾病进展存在携带EGFRDel19和L858R突变奥希替尼201511132017322EGFRT790M突变阳性的局部晚期或转移性的晚期NSCLCNSCLC既往EGFR-TKI治疗后出现疾病进展存在携带EGFRDel19和L858R突变三代阿美替尼2020317EGFRT790M突变阳性的局部晚期或转移性的晚期NSCLCNSCLC既往EGFR-TKI治疗后出现疾病进展存在携带EGFRDel19和L858R突变伏美替尼202132EGFRT790M突变阳性的局部晚期或转移性的晚期NSCLCNSCLC资料来源FDANMPAinsight数据库中信证券研究部现有三代EGFR抑制剂对ex20ins突变疗效有限尽管目前上市的8款EGFR抑制剂均没有获批ex20ins适应症但随着NGS测序技术的推广越来越多的20外显子插入突变的病人被检出现有EGFR抑制剂也开展了多项临床试验以期为EGFR突变中第三大亚型的患者提供更好的治疗然而多个国家的研究者在数年的研究中发现大多数EGFR抑制剂对ex20ins突变患者的疗效远不及常见突变如奥希替尼使用常规80mg天剂量时中位PFS仅38个月将奥希替尼加大到2倍剂量160mg天中位PFS达到了68个月仍然不及奥希替尼一线治疗常见突变的198个月中位PFS并且20的患者出现3度及以上治疗相关不良反应32的患者因不良反应需要进行剂量调整或降低整体患者获益有限表2已上市EGFR抑制剂治疗ex20ins突变NSCLC患者疗效药物名称入组患者数量ORRmPFS月mOS月吉非替尼厄洛替尼258295阿法替尼23872792奥希替尼80mg15536奥希替尼160mg252868152资料来源HouJLiHMaSetalEGFRexon20insertionmutationsinadvancednon-small-celllungcancercurrentstatusandperspectivesBiomarkRes2022Apr1310121FennekeZwierengaBiancavanVeggelLizzaELHendriksetalHighdoseosimertinibinpatientswithadvancedstageEGFRexon20mutation-positiveNSCLCResultsfromthephase2multicenterPOSITION20trialLungCancerVolume170P133-140August012022中信证券研究部请务必阅读正文之后的免责条款和声明8医药行业医药行业创新药前沿专题20221227真实世界数据中ex20ins突变患者治疗疗效仍不理想2022年ELCC大会上的一项韩国大样本的回顾性研究研究分析了三家医院EGFR20ins患者53例占NSCLC患者的24其中623接受了一线含铂化疗245接受了一线TKI治疗不论是一线含铂化疗还是一线TKI治疗EGFRexon20insNSCLC患者的疗效并不理想中位总生存仅有139个月仅约为Exon21L858R以及Exon19Del患者的122563个月和133937个月相比EGFR常见突变的患者EGFRexon20insNSCLC患者的生存获益极为有限此外EGFRexon20insNSCLC患者的死亡风险是EGFR常规突变患者的两倍因此亟需能够针对性抑制EGFRexon20ins的新型靶向药物给此类患者带来更大获益表3真实世界研究中不同EGFR亚型患者的临床获益Ex20insExon21L858RExon19del其他EGFR突变1390256339371633mOS月1007-NA2310-29103247-46971400-20333201027mTTD月253-557967-1097400110mTTNT月340-7201023-1190资料来源SYoonSMLimHAJungetalClinicalCharacteristicsTreatmentPatternsandOutcomesofEGFRexon20insertionandotherEGFRmutationsinKoreanaNSCLCPatients2022ELCC中信证券研究部国内真实世界研究中ex20ins突变患者的获益同样较低EGFR-TKI预后甚至差于化疗中国医学科学院的专家团队在LungCancer杂志发布了一项我国EGFRex20ins突变最大的真实世界研究数据图4在我国26个地区99家医院共计165例晚期或转移性EGFR20插入突变的NSCLC患者中纳入研究的患者接受过化疗靶向治疗或免疫检查点抑制剂治疗其中化疗方案主要包含了培美曲塞紫杉醇多西他赛白蛋白紫杉醇与吉西他滨铂类和贝伐珠单抗靶向治疗方案包括了吉非替尼厄洛替尼埃克替尼阿法替尼和奥希替尼在内的EGFR-TKI也有部分患者接受了O药和K药在内的免疫治疗研究发现一线化疗mPFS为64个月ORR为192一线EGFR-TKI治疗mPFS为29个月ORR为87二线化疗mPFS为40个月ORR为176二线EGFR-TKI治疗mPFS为20个月ORR为59无论是一线还是二线治疗接受EGFR抑制剂患者的预后甚至比化疗更差请务必阅读正文之后的免责条款和声明9医药行业医药行业创新药前沿专题20221227图4国内真实世界一线和二线治疗EGFRex20ins患者的PFS资料来源GuangjianYangaJunLibHaiyanXuetalEGFRExon20InsertionMutationsinChineseAdvancedNon-SmallCellLungCancerPatientsMolecularHeterogeneityandTreatmentOutcomeFromNationwideReal-WorldStudyLungCancer2020145186-194现有EGFR-TKI对ex20ins突变不敏感可能与突变位点空间构象的改变有关尽管在20插入突变里也存在高度的异质性但大多数突变发生位置在C-螺旋后的C末端环内改变了EGFR蛋白构象将-C螺旋推入药物结合口袋磷酸结合环P-loop也被推入口袋中两个催化活性中心被刚性结构闭锁不利于TKI药物结合导致20ins突变对于一代二代甚至部分三代靶向药都不敏感不仅如此同ATP结合的亲和力方面EGFRexon20ins同野生型EGFR相似这种结构上的相似性使得靶向药物的安全治疗窗变得很窄在临床应用中更易产生副作用这些特征给针对ex20ins药物开发和临床应用带来极大的挑战图5Ex20ins改变了EGFR的空间结构资料来源NilssonMoniqueBPapadimitrakopoulouetalMechanismsandclinicalactivityofanEGFRandHER2exon20-selectivekinaseinhibitorinnon-smallcelllungcancerNatMed246386462018EGFRex20ins靶向药为患者提供全新诊疗手段十余年探索EGFRex20ins靶向药终上市自EGFR突变在2004发表于文献之后研究者便开启了在这一领域长达十余年的研究然而由于上述ex20ins突变对EGFR空间构象造成了改变导致对常见突变敏感的EGFR抑制剂对ex20ins突变疗效有限众多EGFRex20ins突变的患者仍然难以接受到有效的治疗15年后的2019年强生的EGFRc-Met双抗Amivantamab公布了I期临床数据40的ORR让大家首次触碰到了请务必阅读正文之后的免责条款和声明10医药行业医药行业创新药前沿专题20221227真正治疗ex20ins突变患者的手段此后在2021年Amivantamab和武田的Mobocertinib相继获批打破了ex20ins突变患者无有效药物的困境与此同时多种靶向ex20ins位点的创新药亦在紧锣密鼓地开展临床试验EGFRex20ins的治疗进入了百花齐放的局面图6Ex20ins治疗手段的发展历程资料来源MeadorCBSequistLVPiotrowskaZTargetingEGFRExon20InsertionsinNon-SmallCellLungCancerRecentAdvancesandClinicalUpdatesCancerDiscov2021Sep1192145-2157FDAASCO2022ESMO2022中信证券研究部两款药物获批上市多项试验数据优秀治疗ex20ins突变进展积极2021年5月22日凭借优秀的I期临床数据FDA批准强生cMETEGFR双抗Amivantamab上市用于治疗EGFR外显子20插入突变的非小细胞肺癌成为全球首个被批准用于治疗EGFRex20ins突变的NSCLC患者的药物2021年9月17日FDA批准武田的MobocertinibTAK-788上市成为首个获批治疗ex20ins突变NSCLC的小分子口服药物与此同时许多尚在临床试验阶段的药物也公布了积极的临床进展2022年ASCO大会上CLN-081的最新ORR提高到了412022年ESMO大会上迪哲医药DZD-9008舒沃替尼治疗ORR达到了598国内必贝特医药君实生物翰森制药等多家药企靶向EGFRex20ins的药物也陆续进入临床阶段EGFRex20ins突变患者的生存获益有望得到持续提升表4国内正在进行的ex20ins适应症临床试验海外数据中国临床国内首次公公司药物临床剂量ORR基于发表时间阶段示时间阶段人数III已80kg为1050mg强生Amivantamab2020128403622020WCLC上市80kg为1400mgIII已武田MobocertinibIIINDA201949160mgqd281142021ASCO上市迪哲医药舒沃替尼II2021512300mgqd598972022ESMOSpectrum2022Cancer波奇替尼II已中止16mgqd3250PharmaceuticalsCell期刊CullinanOncologyCLN-081IIIaIIIa2021723100mgbid41392022ASCO再鼎医药艾力斯伏美替尼II202268240mgqd60102021ESMO必贝特医药BEBT-109II2020113120180240mgqdDCR100192022招股书君实生物微境生APL-1898II20211231物福沃药业FWD1509I2021723翰森制药HS-10376I20211011中国医药研究开发NIP142I2022413中心有限公司资料来源insight数据库各公司官网必贝特医药招股说明书中信证券研究部注Amivantamab在国内的III期临床适应症是联合第三代EGFR抑制剂Lazertinib一线治疗晚期不可切除的NSCLC请务必阅读正文之后的免责条款和声明11医药行业医药行业创新药前沿专题20221227Amivantamab和Mobocertinib进入临床指南推荐随着2021年FDA相继批准Amivantamab和Mobocertinib两款新药上市治疗EGFRex20ins突变的NSCLC患者创新靶向药已经被越来越多的医生和患者所认可2022年美国NCCNNationalComprehensiveCancerNetwork美国国立综合癌症网络的NSCLC指南和2022年中国CSCOChineseSocietyofClinicalOncology中国临床肿瘤学会的肺癌的指南中Amivantamab和Mobocertinib均出现在了推荐目录之中ex20ins突变患者难治的局面正在逐步被改写图7Amivantamab和Mobocertinib纳入NCCN和CSCO指南资料来源NCCNGuidelinesNon-SmallCellLungCancer2022Version1CSCO非小细胞肺癌诊疗指南2022我们预计EGFRex20ins治疗市场规模2030年将超过20亿美元据弗若斯特沙利文转引自迪哲医药招股书的统计全球EGFR-TKIs的规模到2030年将达到232亿美元随着多款治疗EGFRex20ins突变NSCLC的药物获批上市或公布了优秀的数据这一领域的潜在市场规模也有望逐步扩大如果按照ex20ins的市场占到所有EGFR抑制剂的10市场规模也将突破20亿美元而NGS等二代测序的逐步推广应用也将助力ex20ins的市场进一步提升并且国内针对EGFRex20ins的药物在研数量不足10款国际也仅有两款获批其中仅有一款小分子药竞争激烈程度远小于EGFR常见突变的品种目前临床进度靠前疗效优秀的企业将有巨大的市场开拓和国际化潜力请务必阅读正文之后的免责条款和声明12医药行业医药行业创新药前沿专题20221227图82015-2030预期EGFR-TKIs药物全球市场规模市场规模十亿美元23225216199180201611411512310487107153603843495330资料来源弗若斯特沙利文转引自迪哲医药招股说明书含预测中信证券研究部治疗EGFRex20ins突变的重点产品Amivantamab全球首款上市的EGFRex20ins靶向药Amivantamab是c-MetEGFR双抗通过多个机制实现抗肿瘤效果AmivantamabJNJ-61186372是强生开发的一种具有免疫细胞导向活性的全人源EGFR-MET双特异性抗体旨在参与NSCLC中的两种不同驱动信号通路Amivantamab具体的作用机制可概括为1阻断EGF与EGFR受体配体结合下调EGFRc-Met下游信号通路-ERK磷酸化AKT磷酸化下降相比单特异性单克隆抗体的组合联用双特异性抗体通过潜在的协同效应表现出更好的抗肿瘤效果2Fc段介导NSCLC细胞抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用ADCC效应和抗体依赖性细胞吞噬ADCPAmivantamab能够结合到肿瘤细胞的EGFR和c-MET位点肿瘤细胞表面高水平的EGFR和c-MET可以诱导Fc介导的效应机制如ADCC作用请务必阅读正文之后的免责条款和声明13医药行业医药行业创新药前沿专题20221227图9Amivantamab的治疗机制资料来源JiyeonYunSoo-HwanLeeSeok-YoungKimetalAntitumorActivityofAmivantamabJNJ-61186372anEGFRMETBispecificAntibodyinDiverseModelsofEGFRExon20InsertionDrivenNSCLCCANCERDISCOVERY20201011941209Amivantamab入组ex20ins患者既往均接受过含铂化疗Amivantamab的期CHRYSALIS研究结果在2020年WCLCWorldConferenceonLungCancer世界肺癌大会上公布并发表在随后的JCO期刊上从2016年5月27日至2020年6月8日研究共纳入362名患者共计258例患者接受RP2D即1050mg80kg或1400mg80kg前4周每周给药1次然后从第5周开始每2周一次其中Exon20ins队列队列D可进行疗效评估的患者共81例既往均接受过含铂化疗中位年龄为62岁有40例49为亚洲人18名患者22既往有过脑转移中位治疗线数为二线其中20人25接受过EGFRTKI治疗37人46接受过免疫治疗请务必阅读正文之后的免责条款和声明14医药行业医药行业创新药前沿专题20221227图10Amivantamab的临床设计方案资料来源ParkKHauraEBLeighlNBetalAmivantamabinEGFRExon20Insertion-MutatedNon-Small-CellLungCancerProgressingonPlatinumChemotherapyInitialResultsFromtheCHRYSALISPhaseIStudyJClinOncol2021Aug2Amivantamab治疗ORR达到40安全性良好中位随访时间为97个月时BICR评估的ORR为403281包括3例确认的CR和29例PRmDOR为111个月75的患者在第一次疗效评估时即观察到客观响应临床获益率74所有临床亚组患者均观察到了客观响应数据统计时共计47例58患者出现进展或死亡mPFS为83个月mOS为228个月数据未成熟安全性方面接受Amivantamab标准剂量治疗后分别有13和4的患者n15n5因治疗相关不良反应而剂量减少和停药治疗3级以上不良事件发生40例353级治疗相关的3级不良事件发生18例16请务必阅读正文之后的免责条款和声明15医药行业医药行业创新药前沿专题20221227图11Amivantamab的治疗疗效瀑布图资料来源JiyeonYunSoo-HwanLeeSeok-YoungKimetalAntitumorActivityofAmivantamabJNJ-61186372anEGFRMETBispecificAntibodyinDiverseModelsofEGFRExon20InsertionDrivenNSCLCCANCERDISCOVERY20201011941209Amivantamab抗体透脑性有限针对脑转移患者疗效欠佳脑转移是肺癌常见转移模式而EGFR突变患者比EGFR野生型患者更容易发生脑转移CardonaAFRojasLZatarain-BarrnZL等的研究EGFRexon20insertioninlungadenocarcinomasamongHispanicsgeno12-CLICaPLungCancer2018Nov125265-272表明23-39EGFRexon20ins突变型NSCLC患者在确诊时即存在脑转移Amivantamab作为一款双抗其透脑性有限因此对脑转移患者的疗效欠佳Amivantamab在后期研究中选择了与透脑性较好的EGFR抑制剂拉泽替尼Lazertinib联用以此改善药物对脑转移患者的疗效图12Amivantamab联合Lazertinib的CHRYSALIS-2试验设计资料来源2022ESMO-ASIA请务必阅读正文之后的免责条款和声明16医药行业医药行业创新药前沿专题20221227Amivantamab是首个获批上市治疗EGFRex20ins的靶向药物基于该CHRYSALIS试验数据2020年5月Amivantamab经由FDA获批了这一适应症这是第一个获得FDA批准用于铂类化疗后或正在化疗的EGFRex20ins突变型NSCLC患者治疗的药物同时Amivantamab已向欧洲EMA提交MAA有望在欧洲也获批上市Mobocertinib全球首款上市的EGFRex20ins小分子口服药Mobocertinib优化了分子结构更能有效结合突变体上述我们提及EGFRex20ins突变会把磷酸结合环P-loop推入原有TKI类靶向药的结合口袋导致的空间位阻使结合口袋显著缩小因此Mobocertinib在既往高选择性不可逆性EGFR-TKI的基础上又有专门的针对性优化以Mobocertinib能够抑制的EGFRExon20ins突变之一D770N771insNPGNPG为例这类突变体上有一个不能被第三代TKI奥希替尼利用的结合口袋而Mobocertinib上的异丙酯能与该口袋内的守门残基相互作用改变突变体构象以增强药物亲和力Mobocertinib就能有效结合并抑制突变体图13Mobocertinib优化结构使得能与ex20ins突变体更有效结合资料来源FrancoisGonzalvezSylvieVincentTheresaEBakeretalMobocertinibTAK-788ATargetedInhibitorofEGFRExon20InsertionMutantsinNonSmallCellLungCancerCancerDiscov1July202111716721687Mobocertinib口服给药临床入组亚洲人群比例更高主要分析人群为铂类预处理患者PPP队列和EXCLAIM队列PPP队列包括114名经铂预处理的EGFRex20ins阳性mNSCLC患者他们从剂量递增n6剂量扩展n22和EXCLAIMn86队列开始每日接受一次Mobocertinib160mgEXCLAIM队列包括96名先前接受过EGFRex20ins治疗的mNSCLC阳性患者PPP队列和EXCLAIM队列中亚洲人群比例分别达到60和69高于Amivantamab的49请务必阅读正文之后的免责条款和声明17医药行业医药行业创新药前沿专题20221227图14Mobocertinib的临床设计方案资料来源ASCO2020Mobocertinib治疗ORR达到28治疗疗效上PPP队列IRC评估ORR为28研究者评估ORR为35EXCLAIM队列IRC评估ORR为25研究者评估ORR为32mPFSPPP队列73个月EXCLAIM队列73个月mDoRPPP队列175个月EXCLAIM队列不可估计56个月-不可估计mOSPPP队列240个月EXCLAIM队列未达图15Mobocertinib的治疗疗效资料来源ZhouCRamalingamSSKimTMetalTreatmentOutcomesandSafetyofMobocertinibinPlatinum-PretreatedPatientsWithEGFRExon20InsertionPositiveMetastaticNonSmallCellLungCancerAPhase12Open-labelNonrandomizedClinicalTrialJAMAOncol2021712e214761Mobocertinib颅内活性可能仍有限针对脑转移患者疗效较差2022年ASCO大会上公布的数据显示Mobocertinib治疗脑转移患者的ORR为18mPFS为37个月首次PD部位为脑的患者N21中17例81继续Mobocertinib治疗7例33接受颅脑放疗并继续Mobocertinib治疗其中3例接受Mobocertinib治疗超过6个月1例超过12个月考虑到脑部首次PD的发生率较高25且在基线伴脑转移患者中IRC评估的ORR数值较低Mobocertinib的颅内活性可能有限请务必阅读正文之后的免责条款和声明18医药行业医药行业创新药前沿专题20221227图16首次PD部位为脑或颅外的患者继续Mobocertinib治疗汇总资料来源PasiAJanneetalMobocertinibTAK-788inEGFRexon20insertionex20insmetastaticnonsmallcelllungcancermNSCLCTreatmenttxbeyondprogressivediseasePDinplatinum-pretreatedpatientsptswithandwithoutintracranialPD2022ASCOAbs9099Mobocertinib不良反应相对更严重FDA给予黑框警告安全性方面在PPP队列有47发生3级TRAEEXCLAIM队列中有42两队列分别有25和22因TRAE药物减量17和10因TRAE停药43的患者发生了间质性肺炎其中1名患者因Mobocertinib治疗相关的心力衰竭死亡总体而言Mobocertinib的安全性相比Amivantamab更差因此在处方信息中FDA加入了QT间期延长间质性肺炎心脏毒性和腹泻的黑框警告图17FDA给予舒沃替尼的黑框警告资料来源武田公司官网Mobocertinib国内已申报上市有望国内首个获批上市2021年9月15日FDA批准了Mobocertinib上市申请适应症为用于治疗在含铂化疗治疗期间或治疗后进展的局部晚期或转移性的EGFR20ins患者成为首个获批上市该适应症的小分子口服药2020年9月Mobocertinib已被CDE纳入突破性治疗品种2021年5月获CDE的优先审评同年7月已被CDE正式受理其NDA申请拟用于治疗既往至少接受过一次全身化疗的EGFRex20ins突变的局部晚期或转移性NSCLC患者Mobocertinib有望成为国内首个上市的治疗EGFRex20ins突变NSCLC的靶向药请务必阅读正文之后的免责条款和声明19医药行业医药行业创新药前沿专题20221227舒沃替尼全球潜在最佳的国产治疗EGFRex20ins药物舒沃替尼为迪哲医药自主研发能较强抑制ex20ins突变舒沃替尼DZD-9008是迪哲医药自主研发的全球首创针对EGFRHER220号外显子插入突变的小分子抑制剂临床前数据显示DZD9008能够较强地抑制EGFR20号外显子插入突变而对野生型EGFR抑制作用较弱DZD9008对野生型EGFR有350倍的选择性且优于同类小分子竞品TAK-788Poziotinib这一特性使得DZD9008在临床上有望获得更高的安全窗降低不良事件的发生率和严重程度图18舒沃替尼对野生型EGFR的选择性优于同类小分子竞品资料来源迪哲医药招股说明书舒沃替尼ORR达到598脑转移患者ORR达到484有望成为针对ex20ins突变的Best-in-class2022年ESMO大会上公布了舒沃替尼治疗exon20ins突变型晚期NSCLC的中国注册临床试验WUKONG-6研究结果截至2022年7月31日共入组97例经含铂化疗失败的EGFRexon20ins突变型晚期NSCLC患者中位治疗年龄为58岁中位既往治疗线数为2线基线伴脑转移患者占比达32舒沃替尼300mgQD在既往化疗失败的97例EGFRexon20ins突变型晚期NSCLC患者中经确认的客观缓解率cORR达到598基线伴有脑转移的患者cORR也高达484并且舒沃替尼在EGFRexon20ins不同亚型中均显示疗效71例患者插入突变发生在近环端near-loopORR达6224例患者插入突变位置发生在远环端far-loopORR达50根据迪哲医药招股说明书的数据在300mgqd下3级及以上的腹泻皮疹皮肤干燥皮肤瘙痒等不良反应发生率分别是65220和0低于其他EGFR抑制剂请务必阅读正文之后的免责条款和声明20