NASH：未被满足的疾病需求
　　NAFLD（non-alcoholic fatty liver disease，非酒精性脂肪性肝病）包括不同严重程度的肝疾病。NASH（non-alcoholic steatohepatitis，非酒精性脂肪性肝炎）是NAFLD的严重类型，被定义为5%以上的肝脏脂肪变性（steatosis），合并炎症（inflammation）、肝细胞损伤（ballooning），伴有或者不伴有纤维化（fibrosis）。
　　目前，尚无NASH的对症药物获批，临床上存在巨大的未满足需求。
　　风险提示
　　临床进度不达预期
　　新药销售不达预期

研究报告全文：wwwhczqcom创新药周报20221225Resmetirom三期成功NASH大潮来临华创证券医药团队2021华创版权所有第一部分01本周创新药重点关注02国内创新药回顾03全球新药速递NASH未被满足的疾病需求NAFLDnon-alcoholicfattyliverdisease非酒精性脂肪性肝病包括不同严重程度的肝疾病NASHnon-alcoholicsteatohepatitis非酒精性脂肪性肝炎是NAFLD的严重类型被定义为5以上的肝脏脂肪变性steatosis合并炎症inflammation肝细胞损伤ballooning伴有或者不伴有纤维化fibrosis目前尚无NASH的对症药物获批临床上存在巨大的未满足需求NASH疾病进程和美国流行病学数据来源Modelingtheepidemicofnonalcoholicfattyliverdiseasedemonstratesanexponentialincreaseinburdenof此页包含机密资料其全部或任何部分不可被复制或再发送本页不构成对任何产品的要约出售购买招揽或建议关于免责声明全文详见本PPT最后部分3diseaseChrisEstesetalHepatology2018华创证券NASH流行病学巨大的目标人群流行病学数据显示NAFLD影响全球25的成年人1525的NAFLD患者会发展为NASH美国NASH患者人数约为1500-3000万中国成年人NAFLD发病率达到292上海和北京的流行病学研究结果显示普通成人B型超声诊断出的NAFLD患病率10年间由15上升至31肝活检显示NAFLD患者中NASH占414肝硬化占2预计国内NASH患者在数千万级别全球及中国NASH流行病学403183052923027425223724120135100非洲亚洲欧洲中东北美南美世界中国数据来源httpswwwthe-nash-education-programcomwhat-is-nashhow-prevalent-is-nashUnexpectedRapidIncreaseintheBurdenofNAFLDinChinaFrom2008to2018ASystematic此页包含机密资料其全部或任何部分不可被复制或再发送本页不构成对任何产品的要约出售购买招揽或建议关于免责声明全文详见本PPT最后部分4ReviewandMeta-AnalysisFengZhouetalHepatologyVOL70NO42019华创证券NASH机制复杂药物开发困难NASHNAFLD本质上是一种复杂的代谢性疾病涉及到糖代谢脂代谢NASHNAFLD病因等各方面单一药物作用机制难以同时改善所有指标而改善的指标和NASH长期结局的相关性也并未完全明确并且需要长周期随访长期终局包括NASH无肝硬化患者进展至肝硬化NASH肝硬化代偿期患者出现肝硬化失代偿肝移植肝细胞癌或肝病相关死亡全因死亡等事件NASH是一种沉默的慢性病患者在发展出肝硬化之前不会经历明显的症状这也导致临床上在NASH阶段对疾病进行介入治疗和肝穿活检的动力不足同时开发专门针对NASH的无创诊断方法非常必要长发病周期也要求NASH药物具有更好的依从性更高的安全性尤其是心血管安全性和更易接受的不良反应FDA规定NASH临床试验终点FDA严格规定了NASH药物III期临床试验的替代终点必须采用肝组织穿刺病理学评价1脂肪肝炎改善且纤维化程度没有恶化或者2肝纤维化程度改善且脂肪肝炎没有恶化或者3脂肪肝炎和肝纤维化同时改善影像学评价血清学评价不能作为上市审批的主要终点此页包含机密资料其全部或任何部分不可被复制或再发送本页不构成对任何产品的要约出售购买招揽或建议关于免责声明全文详见本PPT最后部分5数据来源httpswwwdyna-nutritioncomcauses-of-fatty-liver-nonalcoholicFDA华创证券NASH的诊断依赖活检组织学特征评判标准得分505331肝细胞脂肪变性34662663无0小叶内炎症202个1倍镜计数坏死灶24个24个3无0肝细胞气球样变少见1多见2NAS评分合计08纤维化级别F无0窦周或门静脉13区轻度窦周纤维化1a3区中度窦周纤维化1b门静脉1c窦周和门静脉门静脉2桥接纤维化3肝硬化4此页包含机密资料其全部或任何部分不可被复制或再发送本页不构成对任何产品的要约出售购买招揽或建议关于免责声明全文详见本PPT最后部分6资料来源AdamCShekaetalNonalcoholicSteatohepatitisAReview华创证券THR-激动剂作用机制THR-甲状腺激素受体亚型在人体肝脏中高表达能够调节脂代谢降低LDL-C甘油三酯和致动脉粥样硬化性脂蛋白同时THR-可以通过促进脂肪酸的分解和刺激线粒体的生物发生来减少脂肪毒性并改善肝功能进而减少肝脏脂肪而NASH患者肝脏的THR-功能弱于健康人也加重了线粒体功能异常和脂肪毒性因此THR-激动剂具备单药调控多种肝脏通路来治疗NASH的潜力包括调控脂肪合成调控脂肪酸氧化作用调控胆固醇代谢调控线粒体功能通过抑制TGF-信号通路发挥抗炎和抗纤维化作用此页包含机密资料其全部或任何部分不可被复制或再发送本页不构成对任何产品的要约出售购买招揽或建议关于免责声明全文详见本PPT最后部分7数据来源Madrigal官网歌礼制药官网华创证券THR-激动剂进度梳理目前有多款THR-激动剂处于不同临床阶段海外进度较快的Resmetirom和VK2809的II期临床试验结果均显示了降低肝脏脂肪纤维化以及系列生物标志物改善的潜力国内歌礼制药和拓臻生物进展较快歌礼制药除了THR-激动剂ASC-41单药以外还开发了2款固定剂量复方制剂THR-激动剂临床进度药物公司进度ResmetiromMGL-3196MadrigalPharmaceuticalsIII期VK-2809VikingTherapeuticsII期ASC-41歌礼制药II期ASC-41ASC-42歌礼制药I期TERN-501拓臻生物II期ALG-055009AligosTherapeuticsI期此页包含机密资料其全部或任何部分不可被复制或再发送本页不构成对任何产品的要约出售购买招揽或建议关于免责声明全文详见本PPT最后部分8数据来源clinicaltrials华创证券Resmetirom临床III期试验MAESTRO-NASH达到终点12月19日MadrigalPharmaceuticals宣布Resmetirom治疗NASH的临床III期研究MAESTRO-NASH达到终点MAESTRO-NASH是一项随机双盲安慰剂对照的临床III期试验共入组966名患者按照111的比例随机分配接受Resmetirom80mg100mg以及安慰剂治疗患者在入组时及治疗52周时分别接受肝脏活检评估活检的双重主要终点是NASH缓解即NASNAFLD活动评分降低2分且纤维化没有恶化或纤维化程度减少1分且NAS评分没有恶化达到任一终点都被认为是达到主要终点关键的次要终点是LDL-C的降低参加MAESTRO-NASH研究的所有患者总共多达2000名将在最初的52周治疗期后继续接受长达54个月的治疗以累积和测量肝脏临床结果事件包括进展为肝硬化和肝失代偿事件以及全因死亡率MAESTRO-NASH研究试验设计此页包含机密资料其全部或任何部分不可被复制或再发送本页不构成对任何产品的要约出售购买招揽或建议关于免责声明全文详见本PPT最后部分9资料来源MadrigalPharmaceuticals官网华创证券Resmetirom临床III期试验MAESTRO-NASH达到终点本次疗效分析评估了955名患者的临床疗效结果显示MAESTRO-NASH研究达到双主要终点及关键次要终点NASH症状缓解且纤维化不恶化的终点在80mg100mgResmetirom组的发生率为2630而安慰剂组为10纤维化改善且NAS未出现恶化在80mg100mgResmetirom组发生率为24和26而安慰剂组为14研究还达到了24周LDL-C水平下降的关键次要终点80mg100mgResmetirom组分别下降16和12而安慰剂组则上升1具有显著差异安全性方面Resmetirom具有良好的安全性与耐受性与此前III期研究整体安全性一致各治疗组严重不良事件SAEs的发生率相似因不良反应而停药的患者占比较低MAESTRO-NASH研究试验数据此页包含机密资料其全部或任何部分不可被复制或再发送本页不构成对任何产品的要约出售购买招揽或建议关于免责声明全文详见本PPT最后部分10资料来源MadrigalPharmaceuticals官网华创证券Resmetirom临床III期试验MAESTRO-NASH达到终点Madrigal目前正在进行四项3期临床试验以评估Resmetirom治疗NASH的安全性和有效性MAESTRO-NASHMAESTRO-NAFLD-1MAESTRO-NAFLD-OLE和MAESTRO-NASH-OUTCOMESMadrigal计划将于2023年上半年提交Resmetirom用于NASH治疗的新药上市申请此页包含机密资料其全部或任何部分不可被复制或再发送本页不构成对任何产品的要约出售购买招揽或建议关于免责声明全文详见本PPT最后部分11资料来源MadrigalPharmaceuticals官网华创证券VikingVK2809临床IIa期数据积极Viking公司开发的THR-激动剂VK2809处于临床IIb期阶段其治疗NASH患者的IIa期研究数据显示16周时VK2809组患者的肝脂肪含量的中位数降低454安慰剂组187其中704患者的肝脏脂肪含量相对至少降低了30安慰剂组222治疗12周时与安慰剂组相比VK2809组患者的LDL-C肝转氨酶ALT水平体重指数和高血压均显着降低VK2809临床IIa期有效性数据此页包含机密资料其全部或任何部分不可被复制或再发送本页不构成对任何产品的要约出售购买招揽或建议关于免责声明全文详见本PPT最后部分数据来源VikingTherapeutics官网华创证券12歌礼制药国内NASH领域龙头歌礼为国内NASH领域龙头合计布局了针对脂肪酸合成酶FASN甲状腺激素受体THR-及法尼醇X受体FXR的3款单药及3款固定剂量复方制剂其中FASN抑制剂ASC40处于临床IIb期THR-激动剂ASC41正在美国进行临床II期试验2022年下半年歌礼NASH领域的里程碑事件包括ASC40FASN治疗经活检证实NASH患者的IIb期临床在2022美肝会公布期中分析顶线数据ASC41THR-NASHII期临床完成首次患者给药与中国美国监管沟通ASC43F固定剂量复方疗法II期策略ASC42FXR治疗原发性胆汁性胆管炎完成DDI研究歌礼制药NASHPBC在研产品管线此页包含机密资料其全部或任何部分不可被复制或再发送本页不构成对任何产品的要约出售购买招揽或建议关于免责声明全文详见本PPT最后部分13资料来源歌礼制药官网华创证券ASC41肝脏靶向THR-受体激动剂ASC41是一种小分子肝脏靶向性前体药物主要通过CYP3A4代谢形成活性代谢物ASC41-AASC41-A是一种选择性THR激动剂ASC41用于经肝穿活检确诊的NASH患者的II期ASC41临床试验已获得中国多个机构审查委员会IRB批准2021年9月歌礼制药全资附属公司甘莱宣布ASC41健康受试者药物相互作用和非酒精性脂肪性肝病NAFLD患者药代动力学PK美国I期临床试验取得良好顶线数据该项临床研究由两个队列组成第一个队列评估了健康受试者口服5毫克ASC41片剂并同时使用伊曲康唑CYP3A4强抑制剂或苯妥英CYP3A4强诱导剂的安全性耐受性和药代动力学第二个队列评估了NAFLD患者口服5毫克ASC41片剂的安全性耐受性和药代动力学药物相互作用数据表明在使用或不使用伊曲康唑或苯妥英的情况下活性代谢物ASC41-A的暴露量并无临床显著的差异这些数据显示ASC41相较其他处于后期临床开发的THR激动剂具有竞争优势此外这些研究结果表明ASC41ASC41-A与非酒精性脂肪性肝炎NASH患者常用的抗抑郁药物选择性5羟色胺再摄取抑制剂SSRIs和5羟色胺去甲肾上腺素再摄取抑制剂SNRIs其中大部分为轻度中度CYP3A4抑制剂之间产生具有临床意义的药物相互作用的可能性小此外根据体外转运体研究预测ASC41ASC41-A对他汀类药物的暴露量无明显影响公司计划将于2022年内完成对经肝穿活检确诊的NASH患者的首次给药ASC41作用机制ASC41I期临床试验数据此页包含机密资料其全部或任何部分不可被复制或再发送本页不构成对任何产品的要约出售购买招揽或建议关于免责声明全文详见本PPT最后部分14资料来源歌礼制药官网华创证券ASC40口服脂肪酸合成酶FASN抑制剂ASC40是歌礼旗下全资子公司甘莱自SagimetBiosciences公司引进的FASN抑制剂能够通过抑制新生脂肪合成途径发挥作用歌礼的合作伙伴SagimetBiosciences于2022年6月在2022年国际肝脏大会EASL年会以墙报形式展示了ASC40的IIb期试验最新情况在分析中II期试验患者的血液样本已经分析且已发现患者的代谢物特征最有可能对ASC40治疗作出应答通过磁共振成像质子密度脂肪含量MRI-PDFF的肝脏脂肪含量变动测定采用非线性回归机器学习算法分析50毫克ASC40组n34的代谢组学结果以确定可预测肝脏脂肪应答由MRI-PDFF测定的生物标志物组别在第12周时丙氨酸氨基转移酶ALT及低密度脂蛋白LDL以时间相关方式大幅减少可预测对ASC40产生肝脏脂肪应答的预测性代谢物特征已获确定ASC40作用机制ASC40在NASH患者中治疗的疗效及安全性此页包含机密资料其全部或任何部分不可被复制或再发送本页不构成对任何产品的要约出售购买招揽或建议关于免责声明全文详见本PPT最后部分15资料来源歌礼制药官网华创证券ASC40治疗NASH临床IIb期研究数据SagimetBiosciences在AASLD2022年会上公布脂肪酸合成酶FASN抑制剂ASC40Denifanstat治疗非酒精性脂肪性肝炎NASH患者2b期临床试验FASCINATE-2取得积极期中数据FASCINATE-2研究是一项随机双盲安慰剂对照的IIb期临床试验在168名肝穿活检证实伴有中重度纤维化F2或F3阶段NASH患者中开展期中分析中评估了52名患者在连续26周服用50毫克ASC40Denifanstat或安慰剂后的情况FASCINATE-2研究于2022年8月完成入组目前正有序开展在给药第52周进行的最终评估全部患者的活检评估预计于2023年底完成主要疗效终点包括NAFLD活动评分NAS的组织学肝穿活检改善且纤维化无恶化或脂肪性肝炎缓解且纤维化无恶化次要终点检测炎症纤维化和肝损伤等生物标志物试验结果显示NASH各项关键标志物有统计学意义上的显著减少包括肝脏脂肪含量炎症和纤维化标志物安全性方面未发生与治疗相关的严重不良事件大多数不良事件为轻度至中度1级和2级其他期中数据预计将于2023年初公布ASC40临床IIb期研究初步数据此页包含机密资料其全部或任何部分不可被复制或再发送本页不构成对任何产品的要约出售购买招揽或建议关于免责声明全文详见本PPT最后部分16资料来源SagimetBiosciences官网歌礼制药官网华创证券ASC43F复方制剂发挥协同作用2022年1月歌礼宣布完成ASC43F一款用于治疗非酒精性脂肪性肝炎的自主研发的同类第一双靶点FDC制剂的美国I期临床试验ASC43F是由5毫克THR激动剂ASC41和15毫克FXR激动剂ASC42组成的固定剂量单片复方制剂每日用药一次该美国I期临床试验是一项开放标签单剂量研究旨在评估ASC43F在健康受试者中的安全性耐受性和药代动力学结果显示ASC43F具有良好的安全性和耐受性未出现具有临床意义的不良事件来源于ASC43F片的ASC41和ASC42的药代动力学参数与ASC41和ASC42单药治疗的药代动力学参数具有一致性此前在美国和中国开展的I期临床试验表明5毫克ASC41在健康志愿者超重及肥胖受试者以及NAFLD患者中均具有良好的安全性和耐受性并在LDL-C升高的超重和肥胖受试者具有非酒精性脂肪性肝炎特征的人群中显著降低低密度脂蛋白胆固醇LDL-C甘油三酯TG和总胆固醇TC此前的I期临床数据表明ASC42安全性和耐受性良好在人体有效剂量15毫克一日一次为期14天的治疗过程中未观察到瘙痒症状且低密度脂蛋白胆固醇维持正常水平同时FXR靶向启动的生物标志物FGF19在给药第14天时的增幅高达1780C4在给药第14天时的降幅高达91ASC42三款单药分别针对三个不同但互补的靶点作用机制且存在协同作用公司正在与中美监管机构探讨固定剂量复方疗法的歌礼三款NASH药物的协同作用和复方设计II期临床策略此页包含机密资料其全部或任何部分不可被复制或再发送本页不构成对任何产品的要约出售购买招揽或建议关于免责声明全文详见本PPT最后部分17资料来源歌礼制药官网华创证券拓臻生物TERN-501临床I期顶线数据积极TERN-501是拓臻生物研发的THR-激动剂与其他正在开发的THR-激动剂相比具有高代谢稳定性增强的肝脏分布和对THR-的更高选择性目前拓臻生物正在开展TERN-501单药以及与TERN-101FXR激动剂联合用药的DUETIIa期临床试验预计将于2023年下半年将获得顶线数据AASLD2022年会上拓臻生物公布了TERN-501的临床I期顶线数据LDL水平为100-190mgdL的健康参与者被随机分配31接受TERN-501136或10mg或安慰剂每天一次持续14天结果显示在24名受试者中TERN-501耐受性良好并表现出剂量依赖性药代动力学接受TERN-501治疗的受试者性激素结合球蛋白SHBG增加这是THR-相关的关键药效学标志物此外LDL-c水平也呈现剂量依赖性的降低TERN-501临床I期数据此页包含机密资料其全部或任何部分不可被复制或再发送本页不构成对任何产品的要约出售购买招揽或建议关于免责声明全文详见本PPT最后部分资料来源拓臻生物官网华创证券18ZSP1601靶向PDE治疗NASH众生睿创在肝脏代谢疾病领域进行了广泛布局共有5款创新产品处于研发阶段针对肝脏代谢疾病的多种致病机制进行开发其中进度最快的药物ZSP1601已经进入临床II期阶段ZSP1601片是一种泛磷酸二酯酶PDE抑制剂具有全新作用机制和全球自主知识产权属于First-in-class药物临床前多个NASH动物药效模型研究结果表明ZSP1601可改善肝组织炎症水样变性和坏死以及改善纤维化ZSP1601在已完成在健康人和NASH患者的2个临床试验中表现出良好的安全性和耐受性在NASH患者的IbIIa期临床研究中28天的治疗显著地降低了ALTAST和肝脏脂肪含量MRI-PDFF且有明显的量效关系提示ZSP1601具有改善肝脏炎症坏死和降低肝脏脂肪沉积的潜力公司计划于2022年第三季度开展IIb期临床试验众生睿创代谢性疾病研发管线布局此页包含机密资料其全部或任何部分不可被复制或再发送本页不构成对任何产品的要约出售购买招揽或建议关于免责声明全文详见本PPT最后部分19资料来源众生睿创官网华创证券ZSP1601用药四周后显著降低ALTAST等肝脏炎症损伤标志物众生睿创在EASL2022年会上以口头报告的形式公布了临床IbIIa期试验结果该试验共纳入了基线时磁共振质子密度脂肪含量MRI-PDFF10且ALT15倍正常值上限的NASH患者共随机入组37例接受给药36例安全性方面ZSP1601组和安慰剂组的不良事件发生率分别为7782127和66769大多数不良事件为1级或2级无严重不良事件发生未发生导致死亡的不良事件无因不良事件停止研究用药或退出研究的情况发生试验组和安慰剂组间的不良事件不良反应3级不良事件差异均无统计学意义有效性方面基于全分析集ZSP1601片治疗28天后安慰剂组50mgQD组50mgBID组和100mgBID组ALT分别较基线下降1355UL2480UL3894UL和5506UL其中50mgBID组和100mgBID组与安慰剂组相比差异有统计学意义P00225和P00003各组ALT较基线相对变化率分别为-1406-2093-3569和-4903各组在第743天中ALT恢复正常的例数分别为1例1111例1112例2224例444与安慰剂组相比100mgBID组AST在第743天绝对变化和变化百分比均值均最大下降趋势明显第2229天与安慰剂相比差异有统计学意义P00098和P00115ZSP1601临床试验设计及结果此页包含机密资料其全部或任何部分不可被复制或再发送本页不构成对任何产品的要约出售购买招揽或建议关于免责声明全文详见本PPT最后部分20资料来源众生睿创官网华创证券