事件：2023.09.06，强生宣布3期MARIPOSA-2研究达到主要终点，与单独化疗相比，埃万妥单抗（EGFR/cMET双特异性抗体）加化疗（联合或不联合拉泽替尼）使得奥希替尼治疗期间或治疗后疾病进展的EGFR突变NSCLC患者PFS显著提升，并且具有临床意义的改善。
　　点评：
　　MARIPOSA-2是首个在奥希替尼耐药患者上显示PFS显著和临床意义改善的Ph3研究。MARIPOSA-2是一项随机、开放标签的Ph3研究，评估埃万妥单抗联合化疗±拉泽替尼对比化疗的疗效和安全性，入组了657例奥希替尼治疗期间或者治疗后出现疾病进展并带有EGFR ex19del或L858R突变的NSCLC患者。MARIPOSA-2达到了其双重主要终点，表明与单独化疗相比，治疗组的PFS取得了统计学和临床意义的显著改善，未发现的新安全信号。强生计划在即将召开的医学大会上公布具体临床结果。
　　埃万妥单抗针对EGFR突变NSCLC未满足的需求：第三代EGFRTKIs耐药和EGFR ex20ins突变。EGFR突变是NSCLC最常见的驱动突变，发生率为10%-40%。经典EGFR突变包括ex19的框内缺失和ex21的L858R错义突变（占比约90%），非经典EGFR突变包括ex20ins突变（占比4-12%）。EGFR-TKIs对经典EGFR突变显示出治疗效果，第三代EGFR-TKI奥希替尼是一线治疗的SOC（PFS 18.9m）。
　　但是，EGFR的其他突变（例如C797S）或cMet通路的激活，将导致奥希替尼的获得性耐药，目前尚无第三代TKI耐药疗法批准。EGFRex20ins突变患者对EGFR-TKI不敏感，化疗为主要治疗选择。埃万妥单抗是一款EGFR/cMET双特异性全人源单克隆抗体，使用了Genmab的FAB臂交换平台DuoBody。埃万妥单抗具有免疫细胞导向活性，针对激活和耐药的EGFR突变以及MET突变和扩增，有望满足第三代EGFR-TKIs耐药和EGFR ex20ins突变的治疗需求。
　　埃万妥单抗用于2LEGFR ex20ins已获批，并向FDA递交了1LEGFRex20ins的sBLA。2021年5月，FDA基于1期CHRYSALIS研究加速批准埃万妥单抗用于EGFR ex20ins突变的二线治疗（ORR 40%,PFS 8.3m, OS 22.8m）。2023年7月，强生宣布埃万妥单抗联合化疗（卡铂-培美曲塞）用于1LEGFR ex20ins NSCLC的3期PAPILLON研究达到主要研究终点，并于2023年8月向FDA递交该适应症的sBLA。针对EGFR ex20ins NSCLC，另有两款产品上市。2021年9月，FDA加速批准武田的莫博替尼（ORR 28%, PFS 7.3m, OS 24m），2023年1月，莫博替尼获NMPA批准上市。但是今年7月，武田宣布莫博替尼用于1LEGFR ex20ins的3期EXCLAIM-2临床失败。此外，2023年8月，迪哲医药的舒沃替尼片2LEGFR ex20ins NSCLC适应症获NMPA批准（ORR 60.8%）。
　　MARIPOSA研究预计2024年完成患者入组，有望挑战奥希替尼1LSOC地位。强生对埃万妥单抗的开发路径不仅限于后线NSCLC或ex20ins突变，目前头对头奥希替尼的3期临床MARIPOSA正在进行中。MARIPOSA是一项三臂、三盲研究，评估埃万妥单抗+拉泽替尼与奥希替尼或拉泽替尼对EGFR突变NSCLC患者的一线治疗的安全线和有效性，招募1074名患者，计划2024年4月完成患者入组。奥希替尼2015年11月上市，已被确立为EGFR突变NSCLC值得信赖的一线SOC，2022年全球销售额为54亿美元。我们认为，埃万妥单抗对奥希替尼的挑战，可能不仅需要PFS改善，也需要令人信服的OS效益。此外，阿斯利康的EGFR/c-Met双靶点ADC也进入临床阶段，贝达从Merus引入的EGFR/c-Met双抗MCLA-129处于Ph1/2阶段。
　　风险提示：新药研发及上市不及预期；政策推进超预期；市场竞争加剧风险。