核心观点一：小核酸药物有望成为第三类药物，迎来快速发展。
　　核心观点二：小核酸已获批药品以罕见病为主，应用场景向肿瘤，CNS/眼科疾病等常见病以及高血脂、高血压、糖尿病等慢性病领域。国内目前开展的小核酸药物项目共35项，所有项目中占比最多的是心血管系统疾病，占所有项目的39.0%。
　　核心观点三：欧美公司领先，国内企业加速推进临床项目。
　　核心观点四：小核酸药物发展仍需解决递送系统升级、大规模生产优化等问题。
　　重点关注：建议关注下游药物公司圣诺医药、瑞博生物、阿格纳生物、中美瑞康、百奥迈科等，看好产业链供应商凯莱英、药明康德、金斯瑞生物科技，关注成都先导。
　　核酸药物有望成为第三类药物，小核酸药物迎来快速发展。不同于小分子与抗体药物受靶点成药性限制，核酸药物可以选择性地对不可成药的人类和病毒基因组进行药物治疗，以抑制基因表达、改变mRNA剪接、靶向参与转录和表观遗传调控的非编码RNA、上调目标基因以及编辑基因组等，有望成为继小分子化药以及抗体药物后的第三大类药物。小核酸药物发展曾因递送系统限制等问题一度陷入停滞，随着近年来的技术平台发展和诸多新药上市迎来快速发展。
　　小核酸获批药品以罕见病为主，在研临床管线转向更普遍疾病领域。小核酸新药的研发上市也曾经历诸多波折，目前获批药品主要集中于脊髓型肌萎缩症、杜氏肌营养不良症、家族性淀粉样多发性神经病变等罕见病领域。随着小核酸药物领域近年投融资增加、研究管线增多，越来越多的公司也开始将研发目标转向肿瘤，CNS/眼科疾病等常见病以及高血压、糖尿病等慢性病领域，其中高胆固醇脂血症已有获批产品。国内目前在研的小核酸药物项目共35项，所有项目中占比最多的是心血管系统疾病，占所有项目的39.0%。
　　欧美公司领先，国内企业加速布局。海外RNAi领域龙头Alnylam、ASO领域龙头Ionis在小核酸药物领域布局广泛，研究深入，Sarepta、Arrowhead等企业同样特色鲜明，发展迅速。国内方面，Sirnaomics是少有的在中美两国同时推进小核酸药物临床管线的企业，拥有独具特色的递送技术平台，可以靶向双靶点进行治疗。瑞博生物致力于打造自主知识产权的小核酸药物，支持从小核酸早期研发到产业化的全生命周期开发，目前已围绕心血管和代谢领域、肝病、眼科疾病、罕见病及其他领域建立起丰富的临床管线。
　　小核酸药物发展仍需解决诸多问题。小核酸药物目前主要以LNP递送以及靶向肝细胞的GalNAc系统研究居多，开展肝外器官/组织的递送仍是诸多企业努力的方向。在小核酸药物商业化中，生产质量符合要求的核苷酸单体、快速合成寡核苷酸链、高效分离和纯化等都还有不少问题需要解决。
　　投资机会：我们看好小核酸药物及其产业链的投资机会。建议关注下游药物公司圣诺医药、瑞博生物、阿格纳生物、中美瑞康、百奥迈科，建议关注产业链供应商凯莱英、药明康德、金斯瑞生物科技，成都先导。
　　风险提示：研发不及预期风险；行业政策风险；销售不及预期风险；国产化程度不及预期风险；市场竞争加剧风险。

研究报告全文：证券研究报告医药行业深度研究小核酸药物历经低谷迎来快速发展贺菊颖袁清慧研究助理010-86451162010-85130634王云鹏hejuyingcsccomcnyuanqinghuicsccomcnwangyunpengcsccomcnSAC执证编号S1440517050001SAC执证编号S1440520030001SFC中央编号ASZ591SFC中央编号BPW8792023年3月17日本报告由中信建投证券股份有限公司在中华人民共和国仅为本报告目的不包括香港澳门台湾提供在遵守适用的法律法规情况下本报告亦可能由中信建投国际证券有限公司在香港提供同时请参阅最后一页的重要声明核心观点核心观点一小核酸药物有望成为第三类药物迎来快速发展核心观点二小核酸已获批药品以罕见病为主应用场景向肿瘤CNS眼科疾病等常见病以及高血脂高血压糖尿病等慢性病领域国内目前开展的小核酸药物项目共35项所有项目中占比最多的是心血管系统疾病占所有项目的390核心观点三欧美公司领先国内企业加速推进临床项目核心观点四小核酸药物发展仍需解决递送系统升级大规模生产优化等问题重点关注建议关注下游药物公司圣诺医药瑞博生物阿格纳生物中美瑞康百奥迈科等看好产业链供应商凯莱英药明康德金斯瑞生物科技关注成都先导2摘要核酸药物有望成为第三类药物小核酸药物迎来快速发展不同于小分子与抗体药物受靶点成药性限制核酸药物可以选择性地对不可成药的人类和病毒基因组进行药物治疗以抑制基因表达改变mRNA剪接靶向参与转录和表观遗传调控的非编码RNA上调目标基因以及编辑基因组等有望成为继小分子化药以及抗体药物后的第三大类药物小核酸药物发展曾因递送系统限制等问题一度陷入停滞随着近年来的技术平台发展和诸多新药上市迎来快速发展小核酸获批药品以罕见病为主在研临床管线转向更普遍疾病领域小核酸新药的研发上市也曾经历诸多波折目前获批药品主要集中于脊髓型肌萎缩症杜氏肌营养不良症家族性淀粉样多发性神经病变等罕见病领域随着小核酸药物领域近年投融资增加研究管线增多越来越多的公司也开始将研发目标转向肿瘤CNS眼科疾病等常见病以及高血压糖尿病等慢性病领域其中高胆固醇脂血症已有获批产品国内目前在研的小核酸药物项目共35项所有项目中占比最多的是心血管系统疾病占所有项目的390欧美公司领先国内企业加速布局海外RNAi领域龙头AlnylamASO领域龙头Ionis在小核酸药物领域布局广泛研究深入SareptaArrowhead等企业同样特色鲜明发展迅速国内方面Sirnaomics是少有的在中美两国同时推进小核酸药物临床管线的企业拥有独具特色的递送技术平台可以靶向双靶点进行治疗瑞博生物致力于打造自主知识产权的小核酸药物支持从小核酸早期研发到产业化的全生命周期开发目前已围绕心血管和代谢领域肝病眼科疾病罕见病及其他领域建立起丰富的临床管线小核酸药物发展仍需解决诸多问题小核酸药物目前主要以LNP递送以及靶向肝细胞的GalNAc系统研究居多开展肝外器官组织的递送仍是诸多企业努力的方向在小核酸药物商业化中生产质量符合要求的核苷酸单体快速合成寡核苷酸链高效分离和纯化等都还有不少问题需要解决投资机会我们看好小核酸药物及其产业链的投资机会建议关注下游药物公司圣诺医药瑞博生物阿格纳生物中美瑞康百奥迈科建议关注产业链供应商凯莱英药明康德金斯瑞生物科技成都先导风险提示研发不及预期风险行业政策风险销售不及预期风险国产化程度不及预期风险市场竞争加剧风险3目录1小核酸药物历经低谷迎来快速发展2小核酸药物研发及商业化在研产品丰富从罕见病拓展至常见病3国内外企业研发及布局中国生物科技公司会有类似的机会吗4小核酸药物发展制约因素及投资机会风险因素5风险提示1小核酸药物历经低谷迎来快速发展小核酸药物历经低谷迎来快速发展核酸药物有望成为第三大类药物核酸药物与小分子或者抗体药不同可以选择性地对不可成药的人类和病毒基因组进行药物治疗以抑制基因表达改变mRNA剪接靶向参与转录和表观遗传调控的非编码RNA上调目标基因以及编辑基因组等为治疗遗传疾病罕见病肿瘤以及慢性病等提供了一种全新的方法有望成为继小分子化药以及抗体药物后的第三大类药物核酸药物可分为小核酸药物和mRNA类药物两类小核酸药物一般包括十几到几十个碱基对的寡核苷酸序列广义的小核酸药物既包括RNAi药物siRNA也包括反义寡核苷酸ASO微小RNAmiRNA小激活RNAsaRNA以及核酸适配体等目前上市产品主要集中在siRNA及ASO图核酸药物示意资料来源FrostSullivan中信建投小核酸药物历经低谷迎来快速发展小核酸药物发现及研究经历较长时间1978年哈佛大学Zamecnik等人发现互补核苷酸链对RSV病毒的抑制作用从而提出ASO的概念而直到20年后的1998年第一款ASO药物Vitravene才获批上市1990年CraigTuerk和LarryGold在Science发表文章在体外筛选出与目标蛋白分子亲和力较强的RNA链RNA适配体2004年第一款RNA适配体药物培加他尼获批上市1998年AndrewFire和CraigMello在线虫中首次揭示了RNAi作用机制并因此获得2006诺贝尔奖首个基于这个机制的siRNA药物Patisiran于2018年获批小核酸药物的发展并非一帆风顺也曾因稳定性安全性等问题一度被各大药厂停止开发近年来随着相关技术的突破和相关药物的成功获批上市逐渐引起关注行业发展开始加速图小核酸药物发展历程RNAi作用机制被提Ionis发表GalNAc-ASO出第一款ASO药物第一款Aptamer药物偶联技术Alnylam发第一款siRNA药物黑石集团20亿美提出ASO概念Vitravene才获批上市培加他尼获批上市表GalNAc-siRNA偶联Onpattro获批上市元投资Alnylam技术197819851998200320042010201420162018201920202022硫代磷酸修饰出现Vitravene因销售额罗氏诺华终止与ASO药物Exondys首款GalNAc-siRNA全球有超过100款小ASO稳定性大幅提过低而退市三款Alnylam的合作51和Spinraza上市药物Givlaari上市核酸药物处于临床升ASO作用机制ASO药物III期临床Alnylam发表可有效诺华97亿美元收购研究中被提出失败靶向肝细胞的RNAiTMC获得Inclisiran递送技术资料来源FrostSullivan公司官网中信建投小核酸药物靶向蛋白质上游的疗法ASO药物作用机制多样图ASO作用机制ASOantisenseoligonucleotides反义寡核苷酸是一种与靶基因mRNA互补的单链寡核苷酸通常包含15-30个核苷酸根据作用机制可分为涉及RNA降解以及通过空间位阻抑制或调节RNA表达两大类具体来看ASO-mRNA结合的双链作为底物募集RNaseH1随后降解目标转录本ASO与RISC相互作用然后与Ago2结合将RISC定向到靶mRNA进行降解ASO与pre-mRNA结合以改变聚腺苷酸化位置并降低mRNA稳定性和表达水平ASO与mRNA的5帽区域结合阻止翻译起始因子的结合抑制mRNA翻译ASO抑制miRNA的功能以增加其目标mRNA的表达ASO结合上游开放阅读框uORF增加下游ORF翻译的蛋白量资料来源BiomaterialsResearch中信建投小核酸药物靶向蛋白质上游的疗法siRNA药物主要通过RNAi机制进行调控图siRNA工作机制RNAi的主要机制是长双链RNA被剪切为短双链RNA后与蛋白质结合形成siRNA诱导干扰复合体RISC短链RNA的正义链降解后RISC再与特定mRNA结合使之降解沉默相应基因的表达目前已知具有RNAi作用的RNA主要包括siRNAmiRNA和piRNA等其中siRNA最受关注发展迅速合成的siRNA通过内吞作用进入胞质溶胶随后与胞质RNAi酶Dicer和TRBP相互作用通过Dicer介导或非Dicer介导的途径与Ago2蛋白形成RLCRISC-loadingcomplexRLC中的siRNA在RNA解旋酶的作用下解链正义链脱落反义siRNA再与体内一些酶结合形成RNA诱导的沉默复合物RISCRISC与靶标mRNA的同源区进行特异性结合在结合部位切割mRNA被切割后的断裂mRNA随即降解资料来源Nature中信建投小核酸药物靶向蛋白质上游的疗法核酸适配体通过自身结构与靶标结合1990年核酸适配体概念正式提出与ASORNAi技术共同成为小核酸领域的重要发现核酸适配体nucleicacidaptamer是人工合成的短单链DNA或者RNA序列一般长20-100个核苷酸通过自身的三级结构与标靶如蛋白质细胞病毒等实现特异性结合可以区分构象异构体氨基酸突变等结构非常相似的分子核酸适配体药物通过三种路径发挥作用1作为抑制剂抑制疾病相关靶标2作为激动剂激活目标受体3作为靶向分子载体递送其它药物核酸适配体药物的合成筛选主要使用SELEXsystematicevolutionofligandsbyexponentialenrichment技术包含结合分离重获放大等几个关键步骤可以从随机单链核酸序列库中筛选出特异性与亲和力合适的适配体图核酸适配体工作机制资料来源FrostSullivanBiosearchTech中信建投小核酸药物靶向蛋白质上游的疗法相较小分子抗体药物小核酸药物靶点更广泛目前小分子抗体疗法主要通过靶向致病蛋白调节蛋白功能从而产生疗效这类蛋白质包括酶受体抗原以及离子通道等小分子化合物具有合成简便性质稳定口服给药方便的特点抗体类药物具有靶向性更好可通过改造降低副作用等优势然而其研发均受到可成药靶点数的限制人类基因组中大部分基因属于非编码基因在可以编码的20000种蛋白质中约85的蛋白质不能被小分子抗体药所靶向属于不可成药蛋白而在其余约3000种可成药蛋白中目前仅有700余种蛋白有对应的疗法获批此外蛋白质三维结构复杂结合位点难以优化小分子抗体类药物的设计筛选周期长而调节蛋白质功能并不影响蛋白质的产生因此这类药物大多仅能起到治标的作用图可成药编码基因示意资料来源NatureBenthamScience中信建投小核酸药物靶向蛋白质上游的疗法小核酸药物拥有更广阔治疗前景与传统药物相比小核酸药物基于碱基互补配对原则以mRNA或其他RNA为靶点作用于表达蛋白的上游过程不受靶点成药性的限制可以通过递送系统进入胞内发挥作用对细胞内和细胞外的蛋白表达都可以进行调控真核生物基因组中约90的基因是转录基因然而仅3左右编码蛋白质绝大部分都会转录为非编码RNA发挥其他的作用小核酸药物除了靶向编码RNA外还可以设计为靶向非编码RNA相比小分子抗体药物拥有更广阔的治疗前景表小核酸药物主要优势不受靶点成药性限制理论上各种由特定基因过表达引起的疾病都可以通过小核酸药物进行治疗作用靶点丰富并且可以及时响应靶基因的突变以进行调整小核酸药物直接针对靶基因mRNA序列进行设计仅需知道碱基序列即可进行从而避免了传统设计开发简单药物开发中的大规模设计优化筛选周期药物设计得以主动进行研发成功率得以提高小核酸药物作用于靶基因转录的mRNA在疾病上游进行调控可以实现单碱基水平的编辑保靶向特异性强证药物的特异性随着递送系统的不断更新药物靶向性不断优化小核酸药物以mRNA为目标在体内可以通过多次循环工作持续起效随着化学修饰技术的不断药物作用长效进步小核酸药物稳定性不断提高有望实现以月为单位的半衰期减少给药频次提升患者依从性相比小分子药物不需要对复杂的合成路线进行优化规模化放大生产相比抗体类药物不需要对生产相对快速蛋白进行修饰同时也避免了大规模哺乳动物细胞发酵及蛋白纯化生产相对较快相比小核酸药物序列其化学修饰递送系统同样重要建立以核酸修饰递送系统为核心的药平台优势明显物研发平台对小核酸药物开发优势明显资料来源NatureFrostSullivan中信建投小核酸药物靶向蛋白质上游的疗法小核酸药物开发成功率更高以开发RNAi疗法的Alnylam公司为例2012年1月至2022年12月间在公司RNAi平台下靶向生物标志物的疗法中I期II期III期临床成功率都超过80分别达到867818以及875新药开发的临床阶段综合成功率高达62行业其余靶向生物标志物的疗法综合成功率仅103而全行业综合成功率仅57图新药临床阶段成功率资料来源Alnylam中信建投小核酸药物靶向蛋白质上游的疗法小核酸药物分子量小靶点多半衰期长生产成本低表各类型治疗方法对比核酸药物小分子抗体药mRNA药物小核酸药物分子量通常500Da100KDa100KDa1316KDa作用靶点数中等相对较少相对较多相对较多作用原理目标蛋白缺失过表达蛋白过表达产生蛋白编码非编码RNA特异性较低中等较高较高免疫原性小中等-大较小小药物半衰期短中等较长长开发难度中等高低低生产成本中等高相对较低较低临床成功率低中等较高较高资料来源Nature中信建投小核酸药物不断优化的化学修饰及递送系统小核酸药物发挥作用仍有诸多环节值得优化小核酸药物的诸多优势令人们看到它在不可成药靶点上描绘的蓝图以及治标治本的潜力然而实际应用中却还有诸多环节值得优化例如体内稳定性裸露的核酸在人体中并不稳定易被血液和组织中的核酸酶降解同时也容易被肝脏和肾脏的网状内皮系统快速清除免疫原性外源性核酸具有免疫原性容易引起细胞内及细胞外的免疫反应细胞摄取效率细胞膜的双层磷脂层仅允许小于1000Da的中性微疏水小分子通过被动扩散进入细胞中而小核酸药物ASO4-10kDasiRNA14kDa往往由于分子量过大带电荷等原因而无法扩散进入细胞内体逃逸小核酸药物被内吞后难以从内涵体中逃逸导致有效药物浓度不足图核酸药物穿过细胞膜示意资料来源Naturebiotechnology中信建投小核酸药物不断优化的化学修饰及递送系统通过化学修饰提高稳定性及结合亲和力对核苷酸进行的化学修饰可提高底物特异图RNA化学修饰示意性增强对核酸酶稳定性以及降低免疫原性等修饰手段包括对核糖磷酸骨架碱基以及核酸链末端等的改进第一代方法主要是利用硫代磷酸进行的主链Backbone修饰可通过增加疏水性对内切酶的抗性等来促进体内细胞摄取和提高生物利用度第二代修饰方法是在核糖上2位的修饰包括2-氟2-甲氧基等可以提高对RNA的结合亲和力并进一步提升核酸酶抗性构象上受限制的DNA类似物锁核酸LNA和三环DNAtcDNA可以使其具有更大的结合亲和力第三代修饰则是核糖的五元环改造AlternativeChemistries包括使用PNAPMO等可以进一步增强核酸药物对核酸酶的抗性提高亲和力和特异性资料来源EMBOMolecularMedicine中信建投小核酸药物不断优化的化学修饰及递送系统改进递送系统提高细胞摄取效率化学修饰可以提高小核酸药物对核酸酶的抗性降低免疫原性以及增强亲和力等但是小核酸药物仍需要进入细胞内才能发挥作用细胞对小核酸药物的摄取主要是通过不同类型的内吞作用发生的小核酸药物随后进入内溶酶体系统需要进行内体逃逸以避免在溶酶体环境中降解然而只有很小部分小核酸药物能逃出内体并顺利发挥作用单链小核酸药物如ASO由于分子量相对较小可能不带电并有一定的疏水性可以在不需要递送剂的情况下有效地进入细胞并从内体逃逸到细胞质和细胞核不过这时往往需要较高药物剂量大多数基于RNAi的治疗药物如双链siRNA由于体积太大带负电荷无法在没有递送系统的情况下进入细胞因此递送系统的优化和改进大大提升了小核酸药物的实用性递送系统可分为病毒载体和非病毒载体其中病毒载体多用于基因治疗但存在病毒诱导的免疫原性不必要的基因整合有效载荷过低无法重新载药以及载体生产成本高昂等问题也限制了其在核酸药物中的应用而非病毒载体应用相对更多可以分为1与载体直接共轭相连2以纳米颗粒载体递送两者都可以改善小核酸药物的ADMETdrugabsorptiondistributionmetabolismexcretionandtoxicity性质资料来源EMBOMolecularMedicine中信建投小核酸药物不断优化的化学修饰及递送系统改进递送系统提高细胞摄取效率图治疗性寡核苷酸递送系统聚合物细胞穿透肽CPPs和脂质可以与小核酸药物共价结合以实现被动靶向而小核酸药物与抗体受体配体和适配体的共价结合则适用于主动靶向CPP共轭只与不带电的小核酸药物兼容如PMO和PNAs而脂质和GalNAc则与所有类型的小核酸药物兼容纳米颗粒载体可用于封装带负电荷的小核酸药物可以基于脂质如脂质纳米颗粒LNPs和外泌体可以基于聚合物如树枝状聚合物和聚磷脂等也可以基于肽或者由几种不同类型的化合物组成的混合系统资料来源EMBOMolecularMedicine中信建投小核酸药物不断优化的化学修饰及递送系统GalNAc是目前常用的核酸偶联递送系统基于纳米颗粒的递送系统可以通过EPR效应被动富集也可以通过在表面修饰靶向配体主动富集但仍存在药效受材料种类及其物理特性粒径大小形状表面电荷弹性等的影响长期用药带来的累积毒性生产难度较大等问题核酸偶联递送系统是指将小核酸药物与可以靶向或促进细胞摄入的各部分通过共价键结合可选的递送系统包括脂质肽类抗体以及糖类等这种偶联物的构成具有可以精确化学计量的分子实体大规模合成相对简单并且它们的药代动力学特性明确此外生物偶联物通常尺寸较小相对于纳米粒子这也带来了更理想的生物分布特征GalNAcN-乙酰半乳糖胺偶联系统是目前研究较多较为常用的核酸偶联递送系统图三聚体GalNAc偶联递送系统示意资料来源NatureBenthamScience中信建投小核酸药物不断优化的化学修饰及递送系统GalNAc是目前常用的核酸偶联递送系统ASGPR脱唾液酸糖蛋白受体是一种跨膜蛋白通过介导暴露的末端半乳糖或N-乙酰半乳糖胺的糖蛋白的内吞作用和溶酶体降解在血清糖蛋白稳态中发挥关键作用同时ASGPR在肝细胞上大量表达在肝外表达极少在识别GalNAc并且内吞进溶酶体降解时每10-15min即可完成一次循环因此将GalNAc与核酸药物偶联后可将核酸药物顺利递送进肝细胞发挥作用如果几个GalNAc单元组合成一个多价配体则与受体的结合亲和力呈指数增加因此目前多采用三聚GalNAcTris-GalNAc的策略进行偶联图GalNAc-siRNA药物递送示意资料来源AlnylamBenthamScience中信建投