投资摘要：
　　GLP-1同时具备糖尿病治疗和减肥效果。GLP-1受体激活能够刺激胰岛素释放，并且能以葡萄糖依赖性方式抑制胰高血糖素的分泌，还能延缓胃排空、增加饱腹感、减少食物摄入，从而发挥降低血糖和减重的作用。
　　降糖减肥药市场规模持续增长。我国是全球糖尿病第一大国，心血管疾病是糖尿病第一并发症，具备减肥与保护心脏的降糖药GLP-1RA在我国市场潜力巨大。
　　GLP-1RA临床地位不断提升。GLP-1的发掘开拓了糖尿病治疗的新靶点，GLP-1 RA不仅可以降糖，还带来心血管、血压、血脂、体重多重临床获益，随着高级别循证医学证据的不断丰富，其在糖尿病治疗路径中的重要地位愈加明确。
　　GLP-1受体激动剂竞争升级。从最初的动物来源到人源性的GLP-1 RA，长效化、多靶点、口服制剂、与胰岛素混合疗法已经成为目前GLP-1受体激动剂药物的研发趋势。
　　进口药占据主要市场。国内99%的GLP-1RA市场由国外企业诺和诺德的利拉鲁肽和阿斯利康的艾塞那肽垄断。利拉鲁肽中国专利即将到期，预计2023年将会有国产仿制药上市。仿制药一旦获批上市，价格将冲击原研，推动我国GLP-1类药市场份额快速提升。
　　中国研发势头强劲。GLP-1RA已经逐渐在我国引起重视，中国的医药和医美公司开始布局研发。随着品种专利的陆续到期，国内药品制备工艺的不断提升，医保准入带来的高销量优势，该品种在国内将有更大的发力空间。
　　建议关注：
　　华东医药(000963)：华东医药利拉鲁肽仿制药采用了与诺和诺德不同的生产工艺，已经申请上市，在国内厂家中处于第一梯队。作为糖尿病领域龙头，华东医药在GLP-1靶点上还布局了司美格鲁肽注射液、DR10624（长效三靶点激动剂）、HDM1003（GLP-1R和GIPR靶点双重激动剂）等多个差异化产品。
　　恒瑞医药(600276)：糖尿病是恒瑞布局仅次于肿瘤的领域，深度和广度兼具。早期临床项目中就包括长效胰岛素/GLP-1复方制剂HR17031；恒瑞子公司拓界生物布局了GLP-1/GIP双靶点激动剂。国内扎堆GLP-1药物赛道，恒瑞有强大的研发实力和商业化优势。
　　信达生物(1801.HK)：信达生物的IBI362为GLP-1/GCG双重受体激动剂，在抑制食欲的同时，也可以增加能量消耗，进而起到更好的减重效果。目前处于临床III期，从公布的临床数据来看具有同类最佳的潜力。目前虽然GLP-1靶点同质化竞争较多，但是临床进度领先，拥有新作用机制的双重靶点，会为相应公司带来差异化竞争优势。
　　诺泰生物(688076)：中国的制剂研发众多，相关的原料药企业也受到资本的青睐。诺泰生物的司美格鲁肽原料药产品历经多年研发，现具有公斤级的生产规模，是其布局的优势品种之一。
　　风险提示：临床疗效未达预期风险、疫情影响临床试验进度上市推迟的风险、市场竞争加剧，销售不达预期的风险等。
　　

研究报告全文：行业GLP-1RA药物下一站药王研生物制品究投资摘要评级增持首次年月日GLP-1同时具备糖尿病治疗和减肥效果GLP-1受体激活能够刺激胰岛素释20230215放并且能以葡萄糖依赖性方式抑制胰高血糖素的分泌还能延缓胃排空曹旭特分析师增加饱腹感减少食物摄入从而发挥降低血糖和减重的作用SAC执业证书编号S1660519040001降糖减肥药市场规模持续增长我国是全球糖尿病第一大国心血管疾病是行糖尿病第一并发症具备减肥与保护心脏的降糖药GLP-1RA在我国市场潜力业巨大GLP-1RA临床地位不断提升GLP-1的发掘开拓了糖尿病治疗的新靶点深GLP-1RA不仅可以降糖还带来心血管血压血脂体重多重临床获益度随着高级别循证医学证据的不断丰富其在糖尿病治疗路径中的重要地位愈研加明确GLP-1受体激动剂竞争升级从最初的动物来源到人源性的GLP-1RA长究效化多靶点口服制剂与胰岛素混合疗法已经成为目前GLP-1受体激动剂药物的研发趋势进口药占据主要市场国内99的GLP-1RA市场由国外企业诺和诺德的利拉鲁肽和阿斯利康的艾塞那肽垄断利拉鲁肽中国专利即将到期预计2023年将会有国产仿制药上市仿制药一旦获批上市价格将冲击原研推动我国GLP-1类药市场份额快速提升申中国研发势头强劲GLP-1RA已经逐渐在我国引起重视中国的医药和医美公司开始布局研发随着品种专利的陆续到期国内药品制备工艺的不断提港升医保准入带来的高销量优势该品种在国内将有更大的发力空间证建议关注券华东医药000963华东医药利拉鲁肽仿制药采用了与诺和诺德不同的生产股工艺已经申请上市在国内厂家中处于第一梯队作为糖尿病领域龙头华东医药在GLP-1靶点上还布局了司美格鲁肽注射液DR10624长效三靶份点激动剂HDM1003GLP-1R和GIPR靶点双重激动剂等多个差异化产有品限恒瑞医药600276糖尿病是恒瑞布局仅次于肿瘤的领域深度和广度兼具早期临床项目中就包括长效胰岛素GLP-1复方制剂HR17031恒瑞子公公司拓界生物布局了GLP-1GIP双靶点激动剂国内扎堆GLP-1药物赛道司恒瑞有强大的研发实力和商业化优势证信达生物1801HK信达生物的IBI362为GLP-1GCG双重受体激动剂在抑制食欲的同时也可以增加能量消耗进而起到更好的减重效果目前处券于临床III期从公布的临床数据来看具有同类最佳的潜力目前虽然GLP-1研靶点同质化竞争较多但是临床进度领先拥有新作用机制的双重靶点会究为相应公司带来差异化竞争优势诺泰生物688076中国的制剂研发众多相关的原料药企业也受到资本的报青睐诺泰生物的司美格鲁肽原料药产品历经多年研发现具有公斤级的生产规模是其布局的优势品种之一告风险提示临床疗效未达预期风险疫情影响临床试验进度上市推迟的风险市场竞争加剧销售不达预期的风险等敬请参阅最后一页免责声明证券研究报告生物制品行业深度研究内容目录1GLP-1综述411概念412GLP-1R激动剂的发展史413GLP-1受体激动剂的强势崛起614GLP-1R研发难点及策略815GLP-1受体激动剂的不良反应及应对916GLP-1RA其他适应症潜力102糖尿病综述1021糖尿病分类1022糖尿病的诊断1123糖尿病的危害1124糖尿病的治疗123肥胖综述1531肥胖的治疗1532GLP-1RA具备良好的减肥效果174中国的GLP-1研发格局及市场潜力1841已经上市的产品1842中国GLP-1受体激动剂类药物研发格局1943市场潜力预测1944GLP-1RA是礼来和诺和诺德市值飙升的最大助力215重点关注公司2251信达生物2252华东制药2353恒瑞医药2354诺泰生物246风险提示24图表目录图1GLP-1的生理功能4图2GLP-1RA的发现和临床进展时间线4图3司美格鲁泰在GLP-1RA药物中表现优异5图4Tirzepatide结构和在GIPR和GLP1RGLP-1靶点上作用的第一步分子信号反应6图5GLP-1RA改善T2DM的6种病理生理机制7图6GLP-1RA药物心血管结局研究7图7不同GLP-1药物提升半衰期得策略8图8GLP-1融合到白蛋白或IgG可延长半衰期8图9SNAC协助Semaglutide穿过胃壁9图10司美格鲁肽的潜在治疗作用10图11糖尿病的分类10图12糖尿病的诊断标准11图13糖尿病的主要并发症12图14糖尿病管理理念及血糖监测技术变迁12图15不同靶点降糖药物对比14图16临床上2型糖尿病诊疗路径15图17超重和肥胖的标准16图18GLP-1体重调节的多重生理作用17图192000年-2045年成人糖尿病人数预测20图202006年-2045年糖尿病支出费用预测20图212021年糖尿病患者最多的十个国家及其健康支出情况20图22截至2022年底全球主要跨国药企市值22图23信达IBI362的减重效果22表1多靶点GLP-1类药物5表2胰岛素与GLP-1类药物降糖特点的比较7表3与肥胖相关的的疾病16表4目前上市的减肥药功效及副作用17表5GLP-1RA药减肥效果比较18表6GLP-1上市产品18敬请参阅最后一页免责声明226证券研究报告生物制品行业深度研究表7GLP-1RA药物进入医保情况19表8中国公司主要的几个GLP-1临床在研情况19敬请参阅最后一页免责声明326证券研究报告生物制品行业深度研究1GLP-1综述11概念胰高血糖素样肽-1受体Glucagon-likepeptide-1receptorGLP-1R是一种肠促胰岛素由胰高血糖素原基因转录翻译及加工而成主要由空肠回肠和盲肠的L细胞分泌和它在肠道胰腺肝脏脑等器官的受体GLP-1R结合后导致一系列的signalingcascade最终导致胰岛素的分泌从而降低血糖GLP-1最主要的靶器官是胰腺对细胞和细胞进行双重调节可以通过葡萄糖依赖方式作用于胰岛细胞促进胰岛素基因的转录增加胰岛素的生物合成和分泌刺激细胞的增殖和分化抑制细胞凋亡从而增加胰岛细胞数量抑制胰高血糖素的分泌抑制食欲及摄食延缓胃内容物排空等图1GLP-1的生理功能资料来源FrontEndocrinolLausanne2022Mar113838410申港证券研究所GLP-1半衰期特别短在体内易被二肽基肽酶-4DPP-4降解失去活性限制了其在临床上的使用12GLP-1R激动剂的发展史自从GLP-降低血糖的作用被发现以来GLP-1成为很多药企研究的热门靶点图2GLP-1RA的发现和临床进展时间线资料来源NatMetab31421482021礼来官网申港证券研究所敬请参阅最后一页免责声明426证券研究报告生物制品行业深度研究司美格鲁肽是由诺和诺德开发的新型长效GLP-1RA目前已经获批的适应症包括糖尿病和肥胖2017年12月FDA批准司美格鲁肽用于成人2型糖尿病患者的血糖控制2021年6月FDA批准司美格鲁肽用于慢性体重管理适用于伴有至少一种体重相关合并症的肥胖BMI30kgm2或超重BMI27kgm2成人司美格鲁肽在GLP-1RA家族中表现优异在3期SUSTAIN系列临床研究证实了降糖疗效及安全性有效改善糖尿病患者高血糖低血糖血糖波动图3司美格鲁泰在GLP-1RA药物中表现优异资料来源药融圈申港证券研究所在中国司美格鲁肽于2021年4月上市目前获批的适应症仅为2型糖尿病为了进一步改善患者的用药便利性和依从性诺和诺德公司又研发了首个可口服的司美格鲁肽片剂成为FDA批准使用的第一个口服GLP-1RA为全球糖尿病患者带来福音近年来随着GLP-1RGIPRGCGR等靶点的双重激动剂日益体现突出的临床优势多靶点GLP-1药物成为一个新的重点开发方向也成为主导者们争夺市场的新王牌表1多靶点GLP-1类药物药品名称作用靶点研发进度研发公司Tirzepatide注射液GIPGLP-1R上市礼来AMG-133GIPGLP-1R临床I期安进IBI-362注射液GCGRGLP-1R临床III期信达BI456906GCGGLP-1R临床II期勃林格殷格翰HEC88473GLP1RFGF21临床I期东阳光Cotadutide注射液GCGGLP-1R临床I期阿斯利康HZ010GIPGLP-1R临床I期和泽医药HS-20094注射液GIPGLP-1R临床获批豪森制药GMA106GIPGLP-1R临床获批鸿运华宁资料来源佰傲谷申港证券研究所其中最值得关注的是礼来开发的新型每周一次的葡萄糖依赖性促胰岛素多肽GIP又名胃抑制多肽受体和胰高血糖素样肽-1GLP-1受体双重激动剂tirzepatideTirzepatide是一种单一分子可激活人体的GIP和GLP-1受体GIP和GLP-1均为天然的肠促胰岛素激素能够促进胰岛素分泌tirzepatide将2敬请参阅最后一页免责声明526证券研究报告生物制品行业深度研究种促胰岛素的作用整合至一个单分子中代表了治疗2型糖尿病的一类新型药物图4Tirzepatide结构和在GIPR和GLP1RGLP-1靶点上作用的第一步分子信号反应资料来源DiabetesMetabSyndrObes2019Sep30121973-1985申港证券研究所Tirzepatide三期全球临床开发项目SURPASS结果显示与对照相比tirzepatide提供了卓越且一致的血糖A1C降低此外在关键次要终点方面与所有对照相比tirzepatide治疗组表现出显著更大程度的体重减轻2022年5月13号礼来宣布FDA批准Mounjarotirzepatide注射液用于改善2型糖尿病T2D成人患者的血糖控制该药是FDA批准的第一个也是唯一一个GIPGLP-1受体激动剂该药同时代表着近十年来获批上市的首个新一类降糖药物另一个研发方向是和基础胰岛素制成复方制剂因长期使用基础胰岛素会伴有体重增加进而引起胰岛素抵抗及低血糖风险等诸多不良作用13GLP-1受体激动剂的强势崛起胰岛素的发现开启了人类健康和糖尿病治疗的全新时代糖尿病从一种可致命的疾病到现在成为可控的慢性疾病胰岛素的发现起到了决定性作用在近100年里胰岛素一直是治疗糖尿病的一线药物其治疗意义在于对生理性胰岛素分泌缺陷的补充或替代在糖尿病治疗路径中始终占有非常重要的地位2019年美国糖尿病协会AmericanDiabetesAssociationADA和欧洲糖尿病协会EuropeanAssociationfortheStudyofDiabetesEASD推出了新的医治标准指南指南建议不将胰岛素作为2型糖尿病的一线治疗并将GLP-1受体激动剂在大多数情况下作为糖尿病的首选注射疗法其依据概括为如下三方面GLP-1具有与胰岛素类似降糖功效而GLP-1是以血糖依赖的形式降糖的因此发生低血糖的风险极低大多数2型糖尿病患者是肥胖患者在胰岛素注射治疗中伴随的体重进一步增加会加剧患者机体代谢紊乱以及糖尿病相关并发症而导致的死亡风而GLP-1不仅没有胰岛素治疗伴随的增加体重的副作用还有减肥功效GLP-1具有心血管保护功能心血管获益为长期GLP-1治疗提供了卓越的临床敬请参阅最后一页免责声明626证券研究报告生物制品行业深度研究依从性这是胰岛素和其他口服降糖药所不具备的优势表2胰岛素与GLP-1类药物降糖特点的比较低血糖风险患者体重心血管获益胰岛B细胞保护肾脏获益胰岛素高增加无无无GLP-1类药物无减少有有有资料来源生物谷申港证券研究所GLP-1RA独特的葡萄糖浓度依赖降糖机制使其发生低血糖的风险较低临床研究发现利拉鲁肽和司美格鲁肽的低血糖风险均极低GLP-1的发掘开拓了糖尿病治疗的新靶点GLP-1RA可改善糖尿病发病机理经典八重奏八大病理生理机制中的六种图5GLP-1RA改善T2DM的6种病理生理机制资料来源DiabetesCare2013Aug36Suppl2Suppl2S127-38申港证券研究所GLP-1RA可以带来心血管血压血脂体重方面的改善特别是在多项心血管结局研究CardiovascularOutcomesTrialsCVOT中利拉鲁肽和度拉糖肽表现出的良好心血管获益图6GLP-1RA药物心血管结局研究资料来源中华内科杂志GLP-1RA用于治疗2型糖尿病的临床专家共识申港证券研究所随着对GLP-1受体激动临床疗效的更深入地了解国内外多个2型糖尿病防治指南与共识不断强调并提升其在临床治疗的地位与重要性敬请参阅最后一页免责声明726证券研究报告生物制品行业深度研究14GLP-1R研发难点及策略GLP-1R激动剂需要降低进入人体内的免疫原性GLP-1RA根据分子结构特点可分为人源性和非人源性两类基于人GLP-1结构的GLP-1RA包括利拉鲁肽度拉糖肽及贝那鲁肽其氨基酸序列与人GLP-1的同源性较高90其中贝那鲁肽与人GLP-1的同源性为100基于exendin-4结构的GLP-1RA包括艾塞那肽艾塞那肽微球周制剂利司那肽及聚乙二醇洛塞那肽这些药物的氨基酸序列与人GLP-1的同源性约为50GLP-1R激动剂的最大难点就是过短的半衰期目前的激动剂从总体结构上看都属于GLP-1类似物不同就在于使用了不同的手段提高半衰期图7不同GLP-1药物提升半衰期得策略资料来源申港证券研究所FrontEndocrinolLausanne2022Mar113838410防止DPP-4降解这是最常用的方法它的策略是在第二个N端氨基酸位置Ala8进行修饰以防止DPP-4降解这种结构修饰已应用于艾塞那肽利昔那肽司美格鲁肽杜拉鲁肽和阿比鲁肽与白蛋白结合Albilutide葛兰素史克是由两个GLP-1分子与人类白蛋白融合而成增加了GLP-1的水解稳定性并减慢了肾脏清除半衰期延长到120h白蛋白以pH依赖的方式与新生儿Fc受体FcRn结合从而避免被降解药物被内皮细胞内吞后由于内吞体中为弱酸性白蛋白与FcRn结合GLP-1跟随白蛋白从溶酶体中分离出来并返回质膜再次进入全身循环图8GLP-1融合到白蛋白或IgG可延长半衰期敬请参阅最后一页免责声明826证券研究报告生物制品行业深度研究资料来源申港证券研究所AmJTransplant2019Jul1971881-1887脂肪酸酰化通过将特定氨基酸残基进行脂肪酸酰化促进分子自缔合从而延长药物从注射部位的扩散时间此外脂肪酸部分可以人血清白蛋白HSA发生可逆的非共价结合减缓肾脏清除该策略已应用于利拉鲁肽和司美格鲁肽半衰期分别达到12h和160h聚乙二醇化聚乙二醇PEG是一种水溶性惰性聚合物可降低药物的肾脏清除率延长半衰期此外还能增强水溶性防止蛋白质水解PEG和药物分子之间的连接可以是稳定的也可以是可降解的后者通常用于前药最重要的是它不影响结合蛋白的折叠稳定性豪森医药的洛塞那肽PEG-Loxenatide用的就是这种策略与Fc融合前面已经讲到GLP-1与白蛋白融合能够逃避溶酶体降解类似的方法将GLP-1与IgG融合能够达到同样的的效果这一策略已应用于杜拉鲁肽即将两个GLP-1分子融合到IgG4的Fc片段增加了半衰期同时由于分子量的增加减少了肾脏消除缓释剂Bydureon阿斯利康是艾塞那肽的缓释ER制剂只需要一周一次给药通过将艾塞那肽exendin-4掺入直径为006mm的可生物降解微球中实现缓释口服制剂GLP-1受体激动剂口服产品的难处在于GLP-1易被胃肠道中的酶降解目前在研产品的解决方案是采用不同的载体技术开发口服有效的GLP-1受体激动剂诺和诺德将索马鲁肽和SNAC结合实现了口服给药该药物成为全球第一款口服并获批上市的GLP-1受体激动剂产品图9SNAC协助Semaglutide穿过胃壁资料来源申港证券研究所Pharmaceutics2019Feb1311278在Rybelsus诺和诺德中Semalutide与N-8-2-羟基苯甲酰氨基辛酸钠SNAC形成非共价连接SNAC保护多肽免受酶和酸的降解并加速其在胃中的定点释放和吸收15GLP-1受体激动剂的不良反应及应对GLP-1受体激动剂类药物可能引起的不良反应及应对方案胃肠道反应恶心呕吐腹泻等胃肠道反应比较常见一般随着治疗时间的延长而逐渐耐受临床上使用一般是从小剂量开始逐渐加大剂量不耐受者及时停药并更改成其他治疗方案GLP-1RA不适合伴随着严重胃肠道疾病的敬请参阅最后一页免责声明926证券研究报告生物制品行业深度研究T2DM患者低血糖风险GLP-1RA单独使用的时候很少发生低血糖风险但是与胰岛素磺脲类药物噻唑烷二酮类药物联用时会增加低血糖风险此时可以考虑停用一个二甲双胍外的药物并且减少其剂量可能的急性胰腺炎风险虽然临床上尚未报告GLP-1RA相关的急性胰腺炎的发生但出于安全性考虑不建议有胰腺炎病史的T2DM患者使用GLP-1RA16GLP-1RA其他适应症潜力GLP-1R激动剂正在引领全球降糖药的时代变革目前药企对GLP-RA的研究非常火热很多科学研究已经证实GLP-1受体还在消化道以外的器官中表达随着GLP-1参与各种疾病的病理机制逐渐清晰适应症将逐渐拓展到肾病心血管疾病NASH等更广泛的疾病领域图10司美格鲁肽的潜在治疗作用资料来源佰傲谷知乎胰岛素百年史申港证券研究所2糖尿病综述21糖尿病分类糖尿病是一组因胰岛素绝对或相对分泌不足以及靶组织细胞对胰岛素敏感性降低引起蛋白质脂肪水和电解质等一系列代谢紊乱综合征糖尿病最主要的特征是高血糖根据发病机制糖尿病可分为1型糖尿病2型糖尿病妊娠糖尿病等图11糖尿病的分类敬请参阅最后一页免责声明1026证券研究报告生物制品行业深度研究资料来源元哲咨询申港证券研究所1型糖尿病又称胰岛素依赖型糖尿病是一种代谢紊乱综合征其特征是由于胰岛素绝对缺乏引起的高血糖常常是由于人体胰岛B细胞不能正常分泌胰岛素导致的可能原因一个是遗传另外一个是自身免疫缺陷2型糖尿病也叫成人发病型糖尿病adult-onsetdiabetes是一种慢性代谢疾病占糖尿病患者90以上多在3540岁之后发病常常是由于遗传和生活习惯导致的妊娠糖尿病是孕妇在怀孕期间发生的糖尿病由于胎儿对葡萄糖的需求量增加肾小管对糖的再吸收率不能相应增加导致部分孕妇排糖量增加另外妊娠中晚期孕妇体内拮抗胰岛素的物质增多使得孕妇机体对胰岛素的敏感性下降导致胰岛素分泌不足22糖尿病的诊断糖尿病是一种全身性慢性病变目前确定一个人是否患有糖尿病是依据静脉血浆葡萄糖或糖化血红蛋白glycatedhemoglobinA1cHbA1c测定结果诊断具体糖尿病的诊断标准如下典型的糖尿病症状烦渴多饮多尿多食不明原因的体重下降等随机血糖111mmolL或空腹血糖70mmolL或HbA1c65图12糖尿病的诊断标准资料来源中国2型糖尿病防治指南2020年版健康界申港证券研究所糖化血红蛋白HbA1c是糖尿病诊断和治疗的重要生物标记物HbA1c在临床上已作为评估长期血糖控制状况的金标准也是临床决定是否需要调整治疗的重要依据标准的HbA1c检测方法的正常参考值为46在治疗之时建议每3个月检测1次一旦达到治疗目标可每6个月检查1次糖尿病治疗最重要的临床终点也是糖化血红蛋白含量低于7的人数比例然而这个指标并不代表血糖恢复正常23糖尿病的危害糖尿病的危害主要包括以下几个方面敬请参阅最后一页免责声明1126证券研究报告生物制品行业深度研究引起高血糖危象包括糖尿病酮症酸中毒和高血糖高渗综合征引起糖尿病视网膜病变影响视力最终可导致失明引起糖尿病肾病蛋白尿肾功能衰竭引起心血管危害冠心病脑卒中引起周围神经病变出现肢体麻木疼痛引起糖尿病足出现足部感染溃疡和深层组织破坏图13糖尿病的主要并发症资料来源搜狐网糖尿病的朋友一定要知道的十个事实申港证券研究所糖尿病的死亡主要是由其并发症引起的其中心血管疾病是T2DM患者最主要的死亡原因24糖尿病的治疗国内外糖尿病的管理指南经过了几十年的变迁从指南的变迁来看糖尿病的管理理念也发生了转变图14糖尿病管理理念及血糖监测技术变迁敬请参阅最后一页免责声明1226证券研究报告生物制品行业深度研究资料来源腾讯网步步为赢GLP-1RA地位变迁之路申港证券研究所从上个世纪八九十年代从单纯的降糖或者强化降糖这种理念过渡到关注心肾结局关注心血管并发症关注患者的致死率和致残率作为我们的终极管理目标2型糖尿病的常用治疗药物主要的作用机制包括减缓减少葡萄糖被吸收进入血液降低血液中葡萄糖的浓度直接促进Insulin胰岛素分泌间接促进Insulin胰岛素分泌提高身体细胞对Insulin胰岛素的敏感度增加身体细胞对葡萄糖的需求减少肾脏对葡萄糖的重吸收目前临床上主要使用的2型糖尿病治疗药物大致分为如下10类双胍类二甲双胍是2型糖尿病的基础用药和首选药物其作用机理是抑制肝糖生成抑制葡萄糖的肠道吸收磺脲类药物属于胰岛素促泌剂主要药理作用是通过刺激胰岛细胞分泌胰岛素增加胰岛素合成从而降低血糖代表药物格列美脲格列齐特格列吡嗪等噻唑烷二酮类药物主要通过增加肌肉肝脏脂肪等一些作用靶点对胰岛素作用的敏感性而降低血糖代表药物吡格列酮罗格列酮格列奈类药物非磺脲类胰岛素促泌剂主要通过刺激胰岛素的早时相分泌而降低餐后血糖代表药物瑞格列奈那格列奈米格列奈-糖苷酶抑制剂类药物通过抑制碳水化合物在小肠上部的吸收而降低餐后血糖代表药物阿卡波糖伏格列波糖米格列醇GLP-1受体激动剂类药物GLP-1RA的降糖作用是通过多器官多靶点作用机制实现的其主要降糖机制包括改善胰岛细胞功能增加胰岛素的生物合成同时抑制胰高糖素分泌抑制肝糖输出抑制肝内脂质合成减少肝脂肪敬请参阅最后一页免责声明1326证券研究报告生物制品行业深度研究变性增加肝脏胰岛素敏感性延缓胃排空减少食物摄入等代表药物艾塞那肽利拉鲁肽司美格鲁肽等二肽基肽酶-4DPP4抑制剂类药物通过抑制DPP-4的活性减少GLP-1在体内的失活使内源性GLP-1水平升高GLP-1以葡萄糖浓度依赖的方式增加胰岛素分泌抑制胰高糖素分泌从而达到降低血糖的作用代表药物西格列汀维格列汀沙格列汀阿格列汀等钠-葡萄糖协同转运蛋白2SGLT-2抑制类药物通过选择性抑制肾近曲小管上皮细胞膜管腔侧SGLT-2阻止葡萄糖重吸收并通过排出过量的葡萄糖以达到降低血糖的目的代表药物恩格列净达格列净卡格列净艾托格列净胰岛素类药物通过注射直接发挥降低血糖作用根据作用特点的差异胰岛素又可分为超短效胰岛素类似物常规短效胰岛素中效胰岛素长效胰岛素长效胰岛素类似物预混胰岛素预混胰岛素类似物以及双胰岛素类似物代表药物门冬胰岛素赖脯胰岛素甘精胰岛素地特胰岛素精蛋白重组人胰岛素等葡萄糖激酶激活剂GKA药物通过修复细胞葡萄糖敏感性重塑血糖稳态代表药物华堂宁多格列艾汀片dorzagliatin糖尿病作为一种慢性终身性疾病治疗过程漫长且对疾病管理要求高不同的靶点降糖药作用机制不同很多时候需要考虑联合用药图15不同靶点降糖药物对比资料来源医药魔方申港证券研究所敬请参阅最后一页免责声明1426证券研究报告生物制品行业深度研究二甲双胍是2型糖尿病患者的基础用药如无禁忌且能耐受药物者二甲双胍应贯穿药物治疗的全程生活方式干预和二甲双胍是二型糖尿病患者的一线治疗临床指南中广泛推荐在新药开发的早期考虑试验药物与二甲双胍联合用药的可行性开展与二甲双胍联合用药对药代动力学影响研究图16临床上2型糖尿病诊疗路径资料来源中国2型糖尿病防治指南2020年版医脉通申港证券研究所GLP-1RA制剂在最初2009年上市的时候处于三线治疗的地位随着GLP-1RA制剂在临床中积累的证据越来越多特别是最近几年GLP-1RA周制剂积累了一些降糖之外的心血管获益的证据使GLP-1RA制剂的临床地位越来越高2020年中华医学会糖尿病学分会CDS指南中GLP-1RA成为二线降糖用药之一或合并ASCVD高危因素和慢性肾病CKD患者的二线首选之一2022年ADA指南中依旧保持了二甲双胍一线用药的地位然而与以往不同二甲双胍已经不是唯一的一线用药指南推荐GLP-1RASGLT-2i可用于部分二型糖尿病患者的起始治疗尤其是在合并动脉粥样硬化性心血管疾病ASCVD或高危因素的糖尿病患者并且可根据降糖需求选择是否联用二甲双胍2023版ADA美国糖尿病协会糖尿病诊疗标准指出对于2型糖尿病患者可选择时GLP-1受体激动剂优于胰岛素如果使用胰岛素建议与GLP-1受体激动剂联用以提高有效性和持久性以及减重和低血糖益处同时ADA指南指出GLP-1RA类药物从单药治疗用药仅次于二甲双胍联合治疗用药特别是对合并ASCVD和ASCVD高危因素CKDHF人群推荐起始就用GLP-1或SGLT-2i药物治疗3肥胖综述31肥胖的治疗超重和肥胖的定义是可损害健康的异常或过量脂肪累积身体质量指数BMI敬请参阅最后一页免责声明1526证券研究报告生物制品行业深度研究是国际上常用的衡量人体胖瘦程度以及是否健康的一个标准通常用于对成人进行超重和肥胖分类其定义为按公斤计算的体重除以按米计算的身高的平方kgm2图17超重和肥胖的标准资料来源AlamyStockVector申港证券研究所世卫组织对成人做出的超重和肥胖定义如下身体质量指数等于或大于25时为超重身体质量指数等于或大于30时为肥胖身体质量指数升高会显著提高多种合并症的风险进而影响预期寿命或者导致生活质量下降如心血管疾病主要是心脏病和中风糖尿病肌肉骨骼疾患特别是骨关节炎关节的一种高度致残退行性疾病某些癌症包括子宫内膜乳腺卵巢前列腺肝脏胆囊肾脏和结肠肥胖与21种跨多器官多系统的非重叠性疾病的发生率升高密切相关在较为严重的肥胖患者中这些疾病的发生率及死亡率明显上升表3与肥胖相关的的疾病内分泌系统疾病所有成人发病的糖尿病感染性疾病细菌感染高血压痛风心绞痛骨骼肌肉系统疾病骨关节炎心肌梗死疼痛心血管系统疾病心力衰竭呼吸系统疾病哮喘心律失常恶性肿瘤肾癌脑梗死皮肤疾病皮肤感染和湿疹深静脉血栓肺栓塞形成血液系统疾病贫血胰腺炎泌尿生殖系统疾病肾衰竭消化系统疾病肝病神经系统疾病睡眠呼吸暂停资料来源2022学术前沿合集申港证券研究所美国内分泌协会ACE曾呼吁将肥胖改为脂肪组织过多引起的慢性疾病adiposity-basedchronicdiseaseABCD来帮助医生及患者将关注点由体重超敬请参阅最后一页免责声明1626证券研究报告生物制品行业深度研究标转移到肥胖相关并发症上将肥胖作为一种慢性病进行管理肥胖的临床干预主要有生活方式干预减肥药物减重手术等三种手段饮食和运动为主的生活方式干预是控制体重的基石但在实践中单纯依靠生活方式干预来减肥和长期维持体重其效果并不理想减重手术非常有效且较少反弹但患者和临床的负担也最大因此仅适用于部分重度肥胖患者随着减肥药物的效果提升以及安全性得到验证肥胖患者对于药物治疗的接受程度也开始提高表4目前上市的减肥药功效及副作用英文商品名中文通用名成分机理与功效Saxenda利拉鲁肽GLP-1R激活剂食欲抑制减重5-10Wegovy司美格鲁肽GLP-1R激活剂食欲抑制减重17Xenical奥利司他脂肪酶抑制副作用肠道反应减重5Belviq氯卡色林5-HT受体激动剂存在癌症风险撤回Adipex-P芬他明托吡酯抑制食欲减重5-10但是效果无法维持Contrave安非他酮-纳曲酮抑制食欲减重2-6有心血管副作用资料来源医药学术申港证券研究所奥利司他Orlistat是目前唯一经国家食品药品监督管理总局批准在国内销售和使用的减肥药但是其药物副作用大停药后的反弹明显在国内市场减肥药还是一片蓝海市场医药企业正在积极布局研发32GLP-1RA具备良好的减肥效果早期已有部分减肥药物获批并在实际临床使用但真正引领减肥市场的是以利拉鲁肽和司美格鲁肽为代表的GLP-1RA药物GLP-1RA改写了整个减肥药市场的竞争格局GLP-1受体激动剂类药物可以通过多重作用发挥体重调节作用图18GLP-1体重调节的多重生理作用资料来源2022学术前沿合集申港证券研究所中山大学附属医院翁建平教授团队的研究发现在肥胖模型中GLP-受体激动剂的减重作用在初期前2周与摄食减少有关之后食欲恢复正常而体重继续减轻经过深入的机制研究其研究证实GLP-1受体激动剂可直接作用于脂肪组织促进脂肪动员和白色脂肪棕色化从而加快脂肪的燃烧利用达到持续敬请参阅最后一页免责声明1726证券研究报告生物制品行业深度研究减重的效果尽管目前索马鲁肽司美格鲁肽替西帕肽等多款降糖药都有减重功效但降糖药不等于减肥药并非所有的GLP-1降糖药都有减重功能例如礼来的降糖药度拉糖肽降糖效果和司美格鲁肽很接近但基本不减重表5GLP-1RA药减肥效果比较公司产品开发阶段减重效果诺和诺德利拉鲁肽上市5-10诺和诺德司美格鲁肽上市约17礼来替西帕肽降糖已上市减约23重临床三期安进AMG133临床一期1452资料来源医药学术申港证券研究所2014年12月利拉鲁肽注射液成为第一个获批减肥适应证的GLP-1类降糖药被引入美国市场2021年FDA同样批准了司美格鲁肽Wegovy的肥胖适应证国内仿制药中华东医药进展最快其利拉鲁肽注射液肥胖或超重适应证的上市许可申请已获得受理有望于2023年中获批上市4中国的GLP-1研发格局及市场潜力41已经上市的产品从2005年首个GLP-1受体激动剂GLP-1RA艾塞那肽获得FDA批准到口服司美格鲁肽上市GLP-1受体激动剂已经经过了数次迭代如今全球已有超过10款上市表6GLP-1上市产品公司药品名药品英文名商品名海外上市时间中国上市时间用法适应症字阿斯利康艾塞那肽ExenatideByetta20052009bidsq2型糖尿病艾塞那肽缓释剂Bydureon20122017qwsq2型糖尿病诺和诺德利拉鲁肽LiraglutideVictoza20092011qdsq2型糖尿病Saxenda2014qdsq减肥利拉鲁肽德谷胰Xultophy2014qdsq2型糖尿病岛素司美格鲁肽SemaglutideOzempic20172021qwsq2型糖尿病Rybelsus2019pdpo2型糖尿病Wegovy2021qwsq减肥礼来度拉糖肽DulaglutideTrulicity20142019qwsq2型糖尿病替西帕肽TirzepatideMounjaro2022qwsq2型糖尿病赛诺菲利司那肽LixisenatideLyxumia20132018qdsq2型糖尿病利司那肽甘精胰Soliquaqdsq2型糖尿病岛素GSK阿必鲁肽AlbiglutideTanzeum2014未上市qwsq2型糖尿病仁会生物贝那鲁肽谊生泰未上市2016tidsq2型糖尿病豪森药业聚乙二醇洛塞那肽孚来美未上市2019qwsq2型糖尿病资料来源Insight数据库钛媒体申港证券研究所GLP-1RA已成为全球最畅销降糖药市场份额仅次于胰岛素正在加速实现胰岛素市场替代而在中国由于GLP-1RA短期内受市场认知度不足和费用较高影响占比还较低潜力更大敬请参阅最后一页免责声明1826证券研究报告生物制品行业深度研究随着GLP-1类药物在指南中的地位不断提高以及医保支付力度加强已有6款GLP-1RA被纳入医保目录中国GLP-1药物市场份额将会快速提升表7GLP-1RA药物进入医保情况公司药品名是否进入国家医保首次进国家医保时间纳入医保类别诺和诺德利拉鲁肽是2017乙类阿斯利康艾塞那肽是2019乙类赛诺菲利司那肽是2019乙类仁会生物贝那鲁肽是2020乙类礼来度拉糖肽是2020乙类诺和诺德司美格鲁肽是2021乙类资料来源雪球医药魔方申港证券研究所42中国GLP-1受体激动剂类药物研发格局短期来看国内GLP-1受体激动剂类药物的市场空间有限但作为降糖药物的重要研发方向抢占市场先机很重要表8中国公司主要的几个GLP-1临床在研情况公司药品名称临床阶段适应症信达生物IBI362注射液临床III期2型糖尿病肥胖恒瑞医药诺利糖肽注射液临床II期2型糖尿病肥胖恒瑞医药HR17031临床II期2型糖尿病华东医药TTP273临床II期2型糖尿病昆药集团银诺医药苏帕鲁肽临床III期2型糖尿病鸿运华宁重组抗人GLP-1受体人源化临床III期2型糖尿病肥胖单克隆抗体注射液派格生物聚乙二醇化艾塞那肽注射液临床III期肥胖常山药业艾本那肽临床III期2型糖尿病韩美医药Efpeglenatide临床III期2型糖尿病石药集团TJ103临床II期2型糖尿病先为达生物利拉鲁肽BE试验2型糖尿病九源基因司美格鲁肽临床III期2型糖尿病中美华东利拉鲁肽上市申请中2型糖尿病正大天晴利拉鲁肽上市申请中2型糖尿病瀚宇药业利拉鲁肽上市申请中2型糖尿病通化东宝利拉鲁肽上市申请中2型糖尿病健翔生物利拉鲁肽上市申请中2型糖尿病圣诺生物利拉鲁肽上市申请中2型糖尿病肥胖宸安生物利拉鲁肽上市申请中2型糖尿病肥胖东阳光药业利拉鲁肽上市申请中2型糖尿病肥胖联邦制药利拉鲁肽临床III期2型糖尿病宸安生物利拉鲁肽临床III期2型糖尿病东阳光药业利拉鲁肽临床III期2型糖尿病万邦生化利拉鲁肽临床III期2型糖尿病肥胖资料来源药物临床试验登记与信息公示平台钛媒体雪球制药在线申港证券研究所目前国内已有多家在申请利拉鲁肽上市杭州九源基因司美格鲁肽的研发已经到临床III期43市场潜力预测糖尿病已经成为威胁全球健康的主要慢性疾病2021IDF全球糖尿病地图显示2021年全球成年糖尿病患者人数达到537亿约十分之一的成年人受到影响相敬请参阅最后一页免责声明1926证券研究报告生物制品行业深度研究比2019年糖尿病患者增加了7400万增幅达16凸显出全球糖尿病患病率的惊人增长2021年我国糖尿病患者人数我国糖尿病患者人数1亿4000万位居世界第一过去的10年间我国糖尿病患者人数由9000万增加至1亿4000万增幅达56图192000年-2045年成人糖尿病人数预测资料来源2021IDF全球糖尿病地图申港证券研究所由于2型糖尿病人的依从性差和人口老龄化趋势近年来患病人数和发病率持续上升庞大的患者人群使得2型糖尿病的新药研发成为近年来国内外药企关注的热点图202006年-2045年糖尿病支出费用预测资料来源2021IDF全球糖尿病地图申港证券研究所根据2021IDF全球糖尿病地图数据2021年糖尿病造成的全球卫生支出估计为9660亿美元相比过去15年增长了约316中国的糖尿病人最多美国的健康支出最多由下图可以看出中国糖尿病相关的健康支出在2021年时超过600亿美金图212021年糖尿病患者最多的十个国家及其健康支出情况敬请参阅最后一页免责声明2026证券研究报告