核心观点
　　GLP-1作为经典的降糖和减重靶点，在新适应症拓展上潜力显现。诺和诺德SELECT研究的成功，证明通过GLP-1类药物进行减肥不仅仅会带来体重下降，同时还可让CVD患者得到心血管保护。目前，GLP-1类药物还在向多项适应症进行扩充，其中包括：射血分数保留性心衰、非酒精性脂肪性肝炎和阿尔兹海默病等适应症。随着GLP-1类药物在多项前期临床研究中展现积极性结果以及相关基础研究的进一步深入，未来GLP-1类药物有望让更多适应症人群得到有效治疗。我们认为，GLP-1类药物在多个适应症中均可使患者获益，可治疗人群庞大，潜在市场空间广阔。随着GLP-1类药物向多个适应症进行拓展，未来赛道热情将有望进一步被点燃。
　　心脑血管疾病（CVD）：中国CVD患者超3亿，GLP-1类药物重新定义减重对心脑血管作用。中国CVD患者已有约3.3亿人群且CVD是我国城乡居民死亡的首要原因，如何能让CVD患者得到更好的心脑血管保护是我国民生健康的重中之重。诺和诺德在SELECT研究中证实司美格鲁肽可降低肥胖伴CVD患者MACE风险值达20%。我们认为，这一研究结果证实了GLP-1药物不仅能带来减重效果，还可使肥胖人群得到心血管获益，凸显GLP-1类药物对肥胖伴CVD人群的心脑血管保护效果，进一步拔高GLP-1类药物的临床价值。
　　非酒精性脂肪性肝炎（NASH）：中国NASH患者超8000万，GLP-1类药物有望成为NASH患者的新治疗手段。目前中国成年人群中超25%的人群患有NAFLD，而NAFLD患者中超40%为NASH。GLP-1类药物司美格鲁肽在早期研究中可显著改善NASH患者的肝脏炎症与肝细胞气球样病变，临床价值初步得到证明。
　　阿尔兹海默病（AD）：治疗手段有限，GLP-1类药物有望成病患新选择。目前阿尔兹海默病的治疗药物有限，新获批的Aβ类抗体药物虽可减缓患者认知下降，但存在ARIA类副作用。GLP-1类药物在早期动物实验中已展现出增强神经元活性以及改善鼠认知的能力，且安全性良好。我们认为，若GLP-1类药物在III期AD患者的研究中达到统计学差异，GLP-1类药物的赛道热情将进一步被点燃。
　　投资建议：GLP-1类药物不仅有降糖与减重功效，同时在多个适应症中可让患者获益，背后可治疗的人群广泛，市场空间大。我们认为应关注国内管线价值高、临床进度靠前、渠道推广能力强的公司。我们推荐关注信达生物、恒瑞医药、华东医药，均维持“买入”评级。
　　风险提示：新药研发推进不及预期风险；政策变化风险；审批不及预期风险；商业推广不及预期风险。

研究报告全文：证券研究报告医药行业研究创新药系列GLP-1新适应症机会几何贺菊颖袁清慧赖俊勇hejuyingcsccomcnyuanqinghuicsccomcnlaijunyongcsccomcnSAC执证编号S1440517050001SAC执证编号S1440520030001SAC编号S1440523070007SFC中央编号ASZ591SFC中央编号BPW879研究助理王云鹏wangyunpengcsccomcn发布日期2023年8月22日本报告由中信建投证券股份有限公司在中华人民共和国仅为本报告目的不包括香港澳门台湾提供在遵守适用的法律法规情况下本报告亦可能由中信建投国际证券有限公司在香港提供同时请务必阅读正文之后的免责条款和声明核心观点GLP-1作为经典的降糖和减重靶点在新适应症拓展上潜力显现诺和诺德SELECT研究的成功证明通过GLP-1类药物进行减肥不仅仅会带来体重下降同时还可让CVD患者得到心血管保护目前GLP-1类药物还在向多项适应症进行扩充其中包括射血分数保留性心衰非酒精性脂肪性肝炎和阿尔兹海默病等适应症随着GLP-1类药物在多项前期临床研究中展现积极性结果以及相关基础研究的进一步深入未来GLP-1类药物有望让更多适应症人群得到有效治疗我们认为GLP-1类药物在多个适应症中均可使患者获益可治疗人群庞大潜在市场空间广阔随着GLP-1类药物向多个适应症进行拓展未来赛道热情将有望进一步被点燃2摘要心脑血管疾病CVD中国CVD患者超3亿GLP-1类药物重新定义减重对心脑血管作用中国CVD患者已有约33亿人群且CVD是我国城乡居民死亡的首要原因如何能让CVD患者得到更好的心脑血管保护是我国民生健康的重中之重诺和诺德在SELECT研究中证实司美格鲁肽可降低肥胖伴CVD患者MACE风险值达20我们认为这一研究结果证实了GLP-1药物不仅能带来减重效果还可使肥胖人群得到心血管获益凸显GLP-1类药物对肥胖伴CVD人群的心脑血管保护效果进一步拔高GLP-1类药物的临床价值非酒精性脂肪性肝炎NASH中国NASH患者超8000万GLP-1类药物有望成为NASH患者的新治疗手段目前中国成年人群中超25的人群患有NAFLD而NAFLD患者中超40为NASHGLP-1类药物司美格鲁肽在早期研究中可显著改善NASH患者的肝脏炎症与肝细胞气球样病变临床价值初步得到证明阿尔兹海默病AD治疗手段有限GLP-1类药物有望成病患新选择目前阿尔兹海默病的治疗药物有限新获批的A类抗体药物虽可减缓患者认知下降但存在ARIA类副作用GLP-1类药物在早期动物实验中已展现出增强神经元活性以及改善鼠认知的能力且安全性良好我们认为若GLP-1类药物在III期AD患者的研究中达到统计学差异GLP-1类药物的赛道热情将进一步被点燃投资建议GLP-1类药物不仅有降糖与减重功效同时在多个适应症中可让患者获益背后可治疗的人群广泛市场空间大我们认为应关注国内管线价值高临床进度靠前渠道推广能力强的公司我们推荐关注信达生物恒瑞医药华东医药均维持买入评级风险提示新药研发推进不及预期风险政策变化风险审批不及预期风险商业推广不及预期风险3目录1GLP1减重和降糖之外还有更多可能2心脑血管疾病CVD中国CVD患者超3亿肥胖是显著风险因素3非酒精性脂肪性肝炎NASHGLP-1药物在NASH适应症上稳步推进4阿尔兹海默AD全球AD患者超3000万GLP-1或成AD患者新选择5其他疾病向多项适应症拓展GLP-1类药物有望产生更多临床获益6投资建议看好信达生物恒瑞医药华东医药7风险提示4GLP1减重和降糖之外还有更多可能全球GLP-1类药物新适应症探索主要由诺和诺德与礼来主导诺和诺德和礼来作为GLP-1赛道的全球头部企业目前在GLP-1类药物新适应症的探索中也处于领先定位23年上半年诺和诺德宣布SELECT研究成功证明通过GLP-1类药物进行减肥不仅仅会带来体重下降同时还可让CVD患者得到心血管保护同时宣布射血分数保留性心衰HFpEF达到III期临床终点新适应症探索涵盖GLP-1药物主要为3款目前向其他适应症拓展的药物中主要为3款Semaglutide诺和诺德Tirzepatide礼来Retatrutide礼来探索适应症包括射血分数保留性心衰非酒精性脂肪性肝炎和阿尔兹海默病阻塞性睡眠呼吸暂停糖尿病伴慢病肾病等CVD司美格鲁肽III期临床皮下注射24mg入组17609患者伴有CVDObesity202306已完成520M全球替尔泊肽III期临床皮下注射15mg入组15000患者伴有CVDObesity预计2027Q3完成330M中国RetatrutideIII期临床皮下注射入组1800患者伴有CVDObesity预计2026Q1完成HFpEF司美格鲁肽III期临床皮下注射24mg入组610患者伴有ObesityHFpEF202304已完成23M全球司美格鲁肽III期临床皮下注射24mg入组529患者伴有ObesityHFpEFT2D预计2023Q3完成4M中国替尔泊肽III期临床皮下注射15mg入组700患者伴有ObesityHFpEF预计2024Q2完成AD司美格鲁肽III期临床口服14mg入组1840患者伴有AD预计2026Q3完成40M全球司美格鲁肽III期临床口服14mg入组1840患者伴有AD预计2026Q3完成10M中国NASH司美格鲁肽III期临床皮下注射24mg入组1200患者伴有NASH预计2029Q3完成80M中国替尔泊肽II期临床皮下注射15mg入组196患者伴有NASH预计2024Q1完成BI456906II期临床皮下注射入组295患者伴有NASH预计2023Q4完成T2DCKD司美格鲁肽III期临床皮下注射24mg入组3508患者伴有T2DCKD预计2024Q3完成135M全球替尔泊肽II期临床皮下注射15mg入组140患者伴有ObesityCKDT2D预计2025Q3完成OSA替尔泊肽III期临床皮下注射15mg入组412患者伴有ObesityOSA预计2024Q1完成1B全球RetatrutideII期临床皮下注射2100入组患者伴有ObesityOSA预计2026Q1完成180M中国资料来源WHOPubmed中国心血管健康联盟中国心血管健康与疾病报告非酒精性脂肪性肝病防治指南中信建投证券5心脑血管疾病中国患者超亿肥胖是显著风险因素1CVDCVD3中国CVD心血管疾病人群已超3亿人且处于持续上升阶段CVD心血管疾病为城乡居民死亡首要原因需重点关注中国CVD患者现存约33亿人且患病率持续提升根据中国心血管健康与疾病报告中披露我国目前CVD患者约33亿人且患病率处于持续上升状态城乡居民死亡构成比中CVD占首位根据中国心血管健康与疾病报告中披露2019年农村城市CVD分别占全部死因的4674与4426约等于我国每5例死亡人群中就有2例死于CVD因此对于CVD患者的健康状况需要重点关注城镇居民死亡分布农村居民死亡分布4426467455745326因CVD死亡因其他原因死亡因CVD死亡因其他原因死亡资料来源中国心血管健康与疾病报告中信建投证券7死亡率高于肿瘤心血管健康不容忽视CVD死亡率超250十万高于肿瘤死亡率死亡构成比中排名首位CVD需重点关注根据中国心血管健康与疾病报告中国农村CVD死亡率32329十万城市CVD死亡率为27792十万均高于我国肿瘤死亡率22728十万城市与农村CVD患者中心脏病死亡率均高于脑血管死亡率中国农村CVD患者中心脏病死亡率为16466十万脑血管死亡率为15863十万城市患者中心脏病死亡率为14851十万脑血管病死亡率为12941十万中国农村城市CVD与肿瘤死亡人数十万350300250200150100500农村CVD死亡人数十万城市CVD死亡人数十万中国肿瘤死亡人数十万资料来源中国心血管健康与疾病报告ChineseMedical8Journal中信建投证券超重与肥胖增加心血管事件发生风险且带来高额医疗费用支出预测2023年中国超重与肥胖人群超8亿产生的医疗费用超4000亿约12的CVD死亡归因于高体重指数BMI年死亡人数已超50万根据中国心血管健康与疾病报告2019年中国归因于高体重指数的CVD死亡人数为5495万1198的CVD死亡归因于高BMI预测2030年肥胖及超重人群超8亿体重控制是中国人健康的重中之重根据中国心血管健康与疾病报告2030年中国成人7-17岁青少年和6岁儿童的超重与肥胖率可达653318和156对应人群为790亿059亿018亿加和后达到867亿中国超重肥胖产生的直接费用已超80亿美元2030年时或将超4000亿元根据中国心血管健康与疾病报告中国因超重与肥胖产生的直接费用在84-239亿美元间接费用为626亿美元在未考虑医疗费用长期增长的情况下2030年因肥胖与超重产生的医疗费用预计为4180亿元人民币我们认为中国目前超重与肥胖人群已超5亿考虑到2030年获将超8亿由于超重与肥胖将增加人群心血管事件以及多项疾病的发生风险带来巨额的医疗费用支出因此减少超重与肥胖人群数量是需要持续重视的社会健康问题资料来源中国心血管健康与疾病报告中信建投证券9减重降低心血管事件风险GLP-1类药物或将重新定义减肥司美格鲁肽率先突围成为首个降低CVD患者心血管风险的GLP-1药物降低患者MACE主要不良心血管事件风险达20司美格鲁肽重新定义减重今年8月8日诺和诺德公布其核心临床SELECT的3期临床结果相较于安慰剂组每周一次皮下注射司美格鲁肽可有效降低超重与肥胖患者的MACE风险降幅值达20且具有统计学差异我们认为这一临床研究结果证明了使用GLP-1类药物不仅能带来减肥的效果还可以使肥胖人群得到心血管获益证明了GLP-1类药物的减肥效果可以改善患者健康为肥胖患者提供更多保护司美格鲁肽III期心衰临床试验已完成根据Clinicaltrails上披露诺和诺德司美格鲁肽针对肥胖与射血分数保留的心衰HFpEF患者的3期临床研究已于2023年4月完成使用司美格鲁肽的受试者KCCQ-KS评分在52周时高于安慰剂组78分司美格鲁肽组患者得到更好改善图表诺和诺德司美格鲁肽CVD适应症布局产品剂量与给药方式适应症入组患者特征入组人数结束时间BMI30kgm2Age18肥胖HFpEF5292023-04-18HFpEFNYHAClassII-IVBMI27kgm2Age45司美格鲁肽24mgQW超重肥胖CVD176092023-06-21患有心血管疾病BMI30kgm2Age18超重肥HFpEFT2D6102023-10-13HFpEFNYHAClassII-IVT2D资料来源NovoNordiskClinicaltrials中信建投证券10减重降低心血管事件风险GLP-1类药物或将重新定义减肥礼来双靶与三靶药物临床持续推进未来几年有望持续催化TirzepatideGLP-1GIP作为一款GLP-1类双靶点药物Tirzepatide上半年销售额超15亿美元全年有望超40亿美元是名副其实的重磅炸弹药物目前产品也在CVD与HFpEF人群中开展两项3期临床研究积极拓展适应症RetatrutideGLP-1GIPGCG作为一款GLP-1类三靶点药物Retatrutide12mg在给药48周后可降低患者体重幅度达242疗效突出目前产品也在CVD人群中开展临床3期研究我们认为礼来的两款多靶点产品不仅较重效果出色同时也在积极向其他适应症拓展未来几年催化剂事件将有望接踵而至图表礼来CVD适应症布局剂量与给药方产品适应症入组患者特征入组人数预计完成时间式BMI30kgm2Age40超重肥胖HFpEF7002024-06-30HFpEFNYHAClassII-IVT2DBMI25kgm2Age40Tirzepatide15mgSCT2DCVD132992024-10-17患有心血管疾病BMI27kgm2Age40超重肥胖CVD150002027-10-01患有心血管疾病BMI35kgm2Age18Retatrutide12mgSC肥胖CVD18002026-01-20患有心血管疾病资料来源EliLilly中信建投证券11非酒精性脂肪性肝炎类药物在适应症上稳步推进2NASHGLP-1NASHNAFLD已成中国第一大慢性肝病肥胖患者患病率超60NAFLD属代谢性疾病危害人民健康NAFLD非酒精性脂肪性肝病已成中国第一大慢性肝病可导致NASH非酒精性脂肪性肝炎与HCC肝细胞癌NAFLD是一种与胰岛素抵抗相关的代谢性疾病疾病谱中包括NASHHCC肝硬化和非酒精性肝脂肪变肥胖已成为NAFLD高风险因素60-90的肥胖人群患有NAFLD根据非酒精性脂肪性肝病防治指南肥胖是NAFLD的高风险因素60-90的肥胖人群患有NAFLD这一比例高于高脂血脂与2型糖尿病人群中NAFLD占比NAFLD与多种疾病高发密切相关危害人民健康NAFLD不仅可以导致肝病残疾和死亡还与代谢综合征metabolicsyndromeMetS2型糖尿病type2diabetesmellitusT2DM动脉硬化性心血管疾病以及结直肠肿瘤等的高发密切相关图表NAFLD等相关疾病定义疾病定义NAFLD肝脏病理学和影像学改变与酒精性肝病相似但无过量饮酒等导致肝脂肪变的其他原因又称单纯性脂肪肝是NAFLD的早期表现大泡性或大泡为主的脂肪变累及5以上肝细非酒精性肝脂肪变胞可以伴有轻度非特异性炎症NASHNAFLD的严重类型5以上的肝细胞脂肪变合并小叶内炎症和肝细胞气球样变性NAFLD相关肝硬化有肥胖症代谢综合征2型糖尿病和或NAFLD病史的隐源性肝硬化肝细胞癌肝脏部位癌症资料来源非酒精性脂肪性肝病防治指南中信建投证券13中国NASH成人患者超8000万NAS评分为主要判断依据肝活检为NASH诊断金标准通过NAS评分来判断患者有无NASHNAFLD进展至中后期可发展为NASH中国NASH患者超8000万根据非酒精性脂肪性肝病防治指南及Science披露中国成年人中NAFLD患者占比超25其中样本调查中NASH检出率超40测算下来我国成年NASH患者已超8000万患者数量庞大肝穿病理组织活检依旧为NASH诊断金标准在目前的临床中肝穿病理组织活检依旧为NASH诊断的金标准基于活检组织来进行NAS评分仍是判断患者有无NASH的主要诊断标准通过NAS评分来判断患者有无NASHNAS评分涵盖三项分别为肝细胞脂肪病变0-3分肝细胞气球样变0-2分和肝小叶内验证0-3分三项指标加和后大于等于4分则可判断为NASH图表NAS评分与肝纤维化评分NAS评分肝纤维化评分肝脂肪变肝小叶内炎症肝细胞气球样变评分特征评分特征评分特征评分特征050无0无0无纤维化15-3312坏死灶1少量1汇管区或中央静脉纤维化234-6622-4坏死灶2许多或显著2汇管区和中央静脉纤维化36634坏死灶3桥接区纤维化4假小叶形成肝硬化资料来源NonalcoholicFattyLiverDiseaseDefinitionsRiskFactorsandWorkup中信建投证券14FDA为NASH类药物建立加速获批标准针对不同情况FDA基于生物标志物建立加速获批标准基于多终点建立完全批准标准FDA基于生物标志物改善建立加速批准准侧具体涵盖两项指标NASHresolution1肝小叶内炎症为0-1分2肝细胞气球样变为0分3肝纤维化无进展Fibrosisimprovement1肝小叶内炎症肝细胞气球样变和肝细胞脂肪变无进展2肝纤维化评分减少1分及以上FDA基于多项终点指标来评估加速获批药物是否可以完全批准然而目前尚未有一款药物得到完全批准在NASH药物获得完全批准后需开展临床获益研究来证明药物可有效控制NASH疾病进展然目前暂未有药物得到完全批准图表美国FDA在NASH非肝硬化适应症的审评标准加速获批完全批准1Livertransplant2Progressiontocirrhosisonhistopathology1NASHresolution3All-causemortality2Fibrosisimprovement4Reductioninhepaticdecompensationevents5ChangeinMELDscorefromlessthanorequalto12tomorethanThisendpoint326approximateslistingforlivertransplant327资料来源PubmedFDA中信建投证券15早期研究中GLP-1类药物可改善脂肪性肝炎III期研究进行中司美格鲁肽可改善脂肪性肝炎GLP-1类药物III期临床持续推进中司美格鲁肽可有效缓解脂肪性肝炎在一项II期研究中相较于安慰剂组司美格鲁肽组04mg可显著消除患者脂肪性肝炎59vs17P0001司美格鲁肽组也可改善患者肝纤维化但与对照组无统计学差异43vs33P048GLP-1类药物在NASH适应症上持续推进中司美格鲁肽与替尔泊肽在NASH上的III期与II期临床均在持续推进中初始结果有望于2028年及2024年揭晓图表司美格鲁肽在NASH适应症上的II期研究结果产品患者入组入组人数分期给药方式结果NASHresolution59vs17P0001司美格鲁司美格鲁肽04mgNASHFibrosisStageI-III320IIFibrosisimprovement43vs33肽QDvs安慰剂P0048图表GLP-1类产品在NASH适应症上的临床进度产品分期入组患者特征入组人数预计结束时间司美格鲁肽IIINASHFibrosisStageII-III12002029-07-20替尔泊肽IINASHFibrosisStageII-III1962024-01-01资料来源PubmedClinicaltrials中信建投证券16阿尔兹海默病全球患者超万或成患者新选择3ADAD3000GLP-1AD治疗手段有限全球千万患者急需新治疗方案AD赛道目前处于蓝海市场动物模型证明GLP-1可改善认知能力治疗药物有限AD患者急需新疗法目前AD类疾病主要应用药物有胆碱酯酶抑制剂谷氨酸受体拮抗剂和A抗体类药物等代表产品有多奈哌齐美金刚和LecanemabLecanemab已获得FDA完全批准然而ARIA淀粉样蛋白相关影响异常类副作用依旧是隐患A类药物以Lecanemab与Donanemab为代表目前已证实可有效减缓AD患者认知下降然而会发生ARIA类副作用ARIA主要有以下两种副作用ARIA-E脑组织血管性水肿渗出ARIA-H大脑实质软脑膜微出血或含铁血红素沉积表明有出血图表A类药物疗效与副作用整理公司产品临床分期疗效ARIA给药组vs对照组给药组vs对照组LillyDonanemabIIIiADRS-109vs-1311差值292p001ARIA-E24vs21CDR-SB差值-07p0001ARIA-H314vs136给药组vs对照组给药组vs对照组LecanemabIIIARIA-E125vs17CDR-SB121vs166差值045p00001ARIA-H17vs87BiogenAmgen给药组vs对照组给药组vs对照组AducanumabIIICDR-SB159vs156差值003p005ARIA综合29vs5资料来源MolecularMetabolismWHO中信建投证券18口服司美格鲁肽III期临床全速推进中结果有望于2025年揭晓诺和诺德全球多中心AD临床已开启GLP-1新适应症有望拓展临床前研究中已展现GLP-1类药物可改善认知能力在一项发表在MolecularMetabolism上的文章中提到GLP-1可通过促进有氧糖降解等方式来改善神经元活力并且在5FAD小鼠中观察到使用利拉鲁肽后小鼠的认知能力有所提高为GLP-1类药物治疗AD提供可行性支持两项全球多中心临床已开启口服司美格鲁肽向AD适应症拓展诺和诺和已开启两项全球多中心AD临床均预计纳入1840名患者结果有望于2025年披露CVOT后下一个催化剂AD适应症有望开启GLP-1新成长诺和诺德此前披露的CVOT临床中GLP-1药物可降低CVD患者发生MACE风险达20为GLP-1药物开启新阶段未来若在AD适应症中达到良好疗效则有望进一步催化GLP-1赛道图表利拉鲁肽可改善小鼠记忆与认知能力图表口服司美格鲁肽在AD适应症的临床进度产品临床编号入组人数初始结束时间NCT0477739618402026-10-23口服司美格鲁肽NCT0477740918402026-10-23资料来源Clinicaltrials中信建投证券19其他疾病向多项适应症拓展类药物有望产生更多临床获益4GLP-1