精耕细作，专注自研
　　20世纪80年代以来，受益于生物技术的快速发展及FDA推动创新药的法案陆续颁布，Biotech公司如雨后春笋般相继成立。进入21世纪后，这些Biotech公司出现显著分化：1）部分难以承担高昂的研发费用而销声匿迹；2）部分被大药企收购；3）部分专注于较小的细分领域。
　　再生元以极强的自研能力，在不依赖并购的情况下，以高研发效率成为其中的领军企业。我们认为，再生元获得成功的关键在于其完善的药物研发平台，本文将对再生元的两大技术平台Trap和VelociSuite进行深度剖析，来探究其抵抗研发风险、稳定研发产出的长期驱动力。
　　Trap：普适的高亲和力阻断剂制备技术
　　Trap是一种高亲和力的细胞因子阻断剂制备技术。抑制细胞因子是部分疾病的治疗思路之一，Trap技术平台将两种细胞因子受体结合，制备的内联同源二聚体对细胞因子具有高亲和力和抑制作用。借助Trap技术平台，再生元陆续推出了Arcalyst、阿柏西普等药物。
　　阿柏西普：VEGFTrap，后来居上的眼科重磅单品。阿柏西普是再生元借助Trap技术平台设计的高效VEGF阻断剂，在wAMD、DME、RVO、mCNV等疾病的治疗中均显示出显著疗效，其商业化潜力在上市后得到快速印证，2021年全球销售额达到93.8亿美元。目前正在III期临床中的高剂量给药方案可将给药间隔延长至16周，有望成为阿柏西普新增长点。
　　VelociSuite：覆盖抗体研发全流程的底层技术
　　VelociSuite是再生元开发的一系列用于抗体发现、验证和生产的技术平台。该技术平台包含VelociGene、VelocImmune、VelociMab等七个部分，涵盖人源化抗体制备、人源化免疫缺陷小鼠等技术。凭借该技术平台，再生元陆续推出Dupixent、Praluent、Libtayo等药物。
　　Dupixent：IL-4Rα单抗，自免蓝海渗透率仍有望提升。Dupixent是再生元借助VelociSuite设计的全人源化IL-4Rα单抗，在II型炎症通路异常激活引起的过敏疾病中疗效显著，陆续获批用于特应性皮炎、中重度哮喘等疾病的治疗，2021年全球销售额达62.0亿美元。
　　再生元发展路径带给中国Biotech的启示
　　再生元的发展路径足以证明：完善的研发平台是Biotech抵抗研发风险的利器，也是长期稳定研发产出的保障。新药研发具有耗时长、费用高和成功率低的特点，且进入21世纪后研发成功率显示出下降的趋势，表明易于成药的靶点逐渐减少。在此背景下，具备完善的研发平台将会是Biotech公司的奠基石，助力其在激烈的竞争中有持续稳定的研发产出。
　　风险提示
　　1、如果在研产品推进不及预期，则会影响公司未来发展空间；
　　2、如果已上市药物推广低于预期，则影响公司营收增长潜力。

研究报告全文：行业研究丨深度报告丨医疗保健长江消费海外复盘系列之再生元TableTitle从再生元看自研型Biotech的进阶之路丨证券研究报告丨报告要点再生元是一家成立于TableSummary1988年的Biotech公司其发展路径具有鲜明特色相比于频繁收购从而快速扩充管线的药企再生元专注自研在极少收购的情况下成为一家有10种获批药物30余个在研管线市值超过700亿美元年销售额超过160亿美元的BigPharma本文将从研发的角度入手对再生元的两大技术平台Trap和VelociSuite进行深度剖析来探究其抵抗研发风险稳定研发产出的长期驱动力分析师及联系人TableAuthor伍云飞单林SACS0490521060001SACS0490522090005请阅读最后评级说明和重要声明233丨证券研究报告丨2023-02-07cjzqdt11111医疗保健长江消费海外复盘系列之再生元TableTitle2行业研究丨深度报告TableRank投资评级看好丨维持从再生元看自研型Biotech的进阶之路TableStockData精耕细作专注自研TableSummary2市场表现对比图近12个月20世纪80年代以来受益于生物技术的快速发展及FDA推动创新药的法案陆续颁布BiotechTableChart医疗保健沪深300指数公司如雨后春笋般相继成立进入21世纪后这些Biotech公司出现显著分化1部分难以5承担高昂的研发费用而销声匿迹2部分被大药企收购3部分专注于较小的细分领域-5-14再生元以极强的自研能力在不依赖并购的情况下以高研发效率成为其中的领军企业我们-24202222022620221020232认为再生元获得成功的关键在于其完善的药物研发平台本文将对再生元的两大技术平台资料来源WindTrap和VelociSuite进行深度剖析来探究其抵抗研发风险稳定研发产出的长期驱动力相关研究Trap普适的高亲和力阻断剂制备技术疫情扰动消退重寻成长TableReport医药行业2023年Trap是一种高亲和力的细胞因子阻断剂制备技术抑制细胞因子是部分疾病的治疗思路之一度投资策略2022-12-22Trap技术平台将两种细胞因子受体结合制备的内联同源二聚体对细胞因子具有高亲和力和医药生物2022年三季报总结疫情影响缩小抑制作用借助Trap技术平台再生元陆续推出了Arcalyst阿柏西普等药物估值配置低位结构化机会凸显2022-11-06阿柏西普VEGFTrap后来居上的眼科重磅单品阿柏西普是再生元借助Trap技术平台设医药行业2022年三季报前瞻2022-10-12计的高效VEGF阻断剂在wAMDDMERVOmCNV等疾病的治疗中均显示出显著疗效其商业化潜力在上市后得到快速印证2021年全球销售额达到938亿美元目前正在III期临床中的高剂量给药方案可将给药间隔延长至16周有望成为阿柏西普新增长点VelociSuite覆盖抗体研发全流程的底层技术VelociSuite是再生元开发的一系列用于抗体发现验证和生产的技术平台该技术平台包含VelociGeneVelocImmuneVelociMab等七个部分涵盖人源化抗体制备人源化免疫缺陷小鼠等技术凭借该技术平台再生元陆续推出DupixentPraluentLibtayo等药物DupixentIL-4R单抗自免蓝海渗透率仍有望提升Dupixent是再生元借助VelociSuite设计的全人源化IL-4R单抗在II型炎症通路异常激活引起的过敏疾病中疗效显著陆续获批用于特应性皮炎中重度哮喘等疾病的治疗2021年全球销售额达620亿美元再生元发展路径带给中国Biotech的启示再生元的发展路径足以证明完善的研发平台是Biotech抵抗研发风险的利器也是长期稳定研发产出的保障新药研发具有耗时长费用高和成功率低的特点且进入21世纪后研发成功率显示出下降的趋势表明易于成药的靶点逐渐减少在此背景下具备完善的研发平台将会是Biotech公司的奠基石助力其在激烈的竞争中有持续稳定的研发产出风险提示1如果在研产品推进不及预期则会影响公司未来发展空间更多研报请访问2如果已上市药物推广低于预期则影响公司营收增长潜力长江研究小程序请阅读最后评级说明和重要声明行业研究深度报告目录精耕细作专注自研61988-1999初出茅庐研发失败折戟沉沙92000-2011重整旗鼓技术平台成效显著102012-2022厚积薄发新药管线不断丰富11Trap普适的高亲和力阻断剂制备技术14阿柏西普VEGFTrap后来居上的眼科重磅单品16ArcalystIL-1Trap复发性心包炎首个用药22VelociSuite覆盖抗体研发全流程的底层技术24DupixentIL-4R单抗自免蓝海渗透率仍有望提升25肿瘤免疫疗法以Libtayo为基石产品矩阵联用极具潜力29再生元发展路径带给中国Biotech的启示31图表目录图11980-2010年全球Biotech发展历史复盘6图22000-2010年全球各大药企业绩情况7图32011-2021年全球各大药企业绩情况7图4公司上市以来股价表现及经营业绩复盘8图51988-1999年公司历史沿革9图62000-2011年公司历史沿革10图72011年末公司临床阶段研发产品管线11图82012-2022年公司历史复盘11图9截至2021年末公司获批药物12图102012-2021年按产品种类拆分的公司营收单位亿美元12图112022年公司药物研发管线13图12细胞受体因子分类14图13依那西普作用机制15图14IL-6的两种信号传导途径15图15Trap技术平台的两种设计思路16图16中国新生血管性眼病患病人数万人17图17美国新生血管性眼病患病人数万人17图18wAMD患病机制17图19阿柏西普设计思路18图20VIEW1入组患者视力恢复情况18图21VIEW2入组患者视力恢复情况18图22阿柏西普vs雷珠单抗对VEGF的抑制作用19图23阿柏西普延长治疗临床试验结果19图24VEGF抑制剂治疗DME疗效对比20图25VEGF抑制剂治疗RVO疗效对比20请阅读最后评级说明和重要声明433行业研究深度报告图26阿柏西普治疗mCNV临床试验数据20图27阿柏西普各适应症获批时间线21图28阿柏西普与雷珠单抗销售额单位亿美元21图29Arcalyst设计思路22图30Arcalyst分子结构22图31Arcalyst治疗复发性心包炎临床试验结果23图32Arcalyst各适应症获批时间线23图33VelociSuite技术平台概况24图342019年成人过敏性疾病患病率25图35中国儿童青少年哮喘患病率25图36II型炎症通路异常激活导致的过敏性疾病26图37IL-4IL-13IL-5介导的II型炎症反应26图38Dupixent阻断I型受体27图39Dupixent阻断II型受体27图40Dupixent治疗哮喘的临床试验数据12岁以上患者28图41Dupixent治疗哮喘的临床试验数据6-11岁患者28图42Dupixent各适应症获批时间线29图43Dupixent各适应症潜在用药人数美国29图44Dupixent历年销售额单位亿美元29图45再生元肿瘤免疫疗法布局30图46冷肿瘤可以从杀伤性T细胞的识别中逃逸30图47将冷肿瘤转化为热肿瘤30图48各阶段新药研发成功率31图49再生元技术平台汇总32表11997年末公司研发管线9表21997年末公司核心管理层及研发人员10表3VIEW1和VIEW2入组患者视力恢复情况18表4阿柏西普延长治疗方案临床试验结果22表5炎症通路的分类与功能25表6Dupixent治疗中重度特应性皮炎的临床试验数据27表7Dupixent治疗哮喘的临床试验数据28表8新药研发所需时间及费用31请阅读最后评级说明和重要声明533行业研究深度报告精耕细作专注自研20世纪70年代基因泰克开启Biotech时代回溯全球创新药发展历史1976年基因泰克的成立开启了Biotech发展的黄金时代初创的生物技术公司将产品授权给财力雄厚的BigPharma转移高昂的研发成本使药品从初创企业走向上市成为可能技术和政策双管齐下推动Biotech发展20世纪80年代以来基因测序蛋白质工程等技术进入高速发展期FDA也陆续颁布有利于创新药研发的孤儿药法案药品价格竞争与专利期补偿法处方药使用者付费法案FDA现代化法案在技术与政策双向推动下Biotech公司如雨后春笋般相继成立据HealthAffairs统计截至2000年全球共有超过4600家Biotech企业其中超过600家为上市公司图11980-2010年全球Biotech发展历史复盘1980s生物技术诞生1990s商业模式成熟2000s收购与多元化技术创新基因重组技术的发现与产品验证对疾病生理病理学理解激增分子工新的分子工程方法融合蛋白技术程脱颖而出单克隆抗体潜力显现重组蛋白首次用于治疗糖尿病贫血成为主要的产品开发策略生长迟缓利用基因重组技术开发肝人源化单克隆抗体减少了不良反应的多肽开始取代完整的蛋白用于糖尿炎抗原疫苗发生蛋白质修饰改变药代动力学病和遗传性血管性水肿的治疗政策推动FDA为生物制品建立单独审批流程监管重点是加快药物审查和批准监管机构加强了对不良事件的关注和对有效性证明的要求临床试验的复推出孤儿药法案为罕见病治疗药处方药使用者付费法案和FDA杂性成本和不确定性增加物提供激励措施现代化法案的颁布将药物获批平均时间从3年缩短到16个月EMA制定生物类似物审评审批机制推出药品价格竞争与专利期补偿法商业发展科学家发现疾病治疗新技术或新靶点Biotech公司总收入增长近三倍产BigPharma收购Biotech的时代约说服投资者提供早期财务支撑组建品销售额增长近六倍三分之一Biotech产品由大药企销售公司以开发产品或技术Biotech公司数量由几百家增长至超新药研发成本激增2007-2009年的获批需要约10年时间5-10亿美元过4000家上市公司数量超过300家大衰退给Biotech公司带来财务挑战药品开发重点关注内分泌和血液疾病单抗疗法增长显著7种新产品获批单抗对实体瘤和血液瘤治疗范围扩大蛋白质替代疗法用于自免疾病治疗1982年首个使用重组蛋白技术的生物制品为孤儿疾病带来新疗法药物胰岛素获FDA批准上市脂质体分子被开发为生物输送系统多肽和聚合物药物获批传染病预防疫苗成为新的热点140011425120010007733800600BTK指数4002004768019891990199119911992199319931994199519951996199719971998199919992000200120012002200320032004200520052006200720072008200920092010资料来源BloombergHealthAffairs1长江证券研究所1EvensRKaitinKTheevolutionofbiotechnologyanditsimpactonhealthcareJHealthAffairs2015342210-219请阅读最后评级说明和重要声明633行业研究深度报告21世纪以来Biotech分化日益显著我们选取了1980-2000年间成立的13家公司作为样本分析2000年以来各Biotech公司的发展1基因泰克CelgeneAlexion分别被罗氏BMS阿斯利康收购2安进吉利德赛诺菲持续以较高的净利润规模领跑行业3GenmabGalapagos等公司以较小的规模专注于细分领域再生元获得高于行业平均水平的提升2011-2021年营收复合增速达431净利润在2021年末达808亿美元市值由2010年294亿美元提升至2021年6863亿美元图22000-2010年全球各大药企业绩情况纵轴营收复合增速2000-2010市值亿美元2010120100西雅图基因80Galapagos吉利德60基因泰克BioMarinGenmabCelgene赛诺菲40安进AlexionBiogen20再生元Vertex0-20-1001020304050607080-20横轴净利润亿美元2010年资料来源Bloomberg长江证券研究所注由于Genentech于2009年被收购故其市值和净利润为2008年数据营收复合增速为2000-2008年数据Genmab和Galapagos分别于20032005年产生营收故其营收复合增速分别为2003-20102005-2010年数据图32011-2021年全球各大药企业绩情况纵轴营收复合增速2011-2021市值亿美元20216050再生元40Genmab西雅图基因30Alexion20GalapagosBioMarinVertexCelgene吉利德10Biogen安进0赛诺菲-40-20020406080100-10横轴净利润亿美元2021年资料来源Bloomberg长江证券研究所注由于CelgeneAlexion分别于2019年2020年被收购故其市值和净利润分别为2018年2020年数据营收复合增速分别为2011-2018年2011-2020年数据请阅读最后评级说明和重要声明733行业研究深度报告再生元精耕细作专注自研Regeneron再生元由Regenerate和Neuron两个词组成意为使神经元再生这也是再生元创立的初衷再生元的发展路径具有鲜明的特色相比于其他众多药企的频繁收购快速扩充管线再生元专注自研在极少收购的情况下完成了从Biotech到BigPharma的蜕变具体来看可将再生元的发展分为三个阶段1研发起步期2平台建设期3管线丰富期我们将在下文对此进行详细的分析图4公司上市以来股价表现及经营业绩复盘公司研发投入1990-19992000-20112012-2021研发起步期平台建设期管线丰富期3560030500254002030015200105100001990199219941996199820002002200420062008201020122014201620182020研发投入亿美元研发投入占营收公司营收及净利润18016125015020012015085901006659516041495028301421000000000001001211124540-501990199219941996199820002002200420062008201020122014201620182020-30-100营业收入亿美元净利润亿美元营收YOY右公司股价表现复盘2017年800DupixentKevzara7002015年分别获批上市600Praluent获批上市5002011年4001992年2000年2004年阿柏西普首个药物进入临床开始Arcalyst临床开始阿柏西普临床300获批上市1997年2003年2008年2018年2001991年首个神经营养因子发表关于Veloci首个药物Arcalyst获批上市Libtayo获批上市在纳斯达克IPO100III期临床试验失败技术的第一篇论文2020年0FDA授权Inmazeb紧急使用1991-04-021997-03-062003-02-242009-02-062015-01-232021-01-07收盘价美元资料来源Bloomberg公司官网长江证券研究所请阅读最后评级说明和重要声明833行业研究深度报告1988-1999初出茅庐研发失败折戟沉沙创立伊始顺利融资再生元由年轻的神经学家Schleifer于1988年创立一年后毕业于哥伦比亚大学的分子免疫学家Yancopoulos加入成为再生元的初创者之一1990年再生元在Science上发表论文介绍新型神经营养因子成为当年被引用次数最多的论文同年公司宣布开始该神经营养因子的开发凭借于此1991年再生元顺利在纳斯达克IPO募集资金9160万美元此外截至1997年末公司还通过License-out管线中尚未获批的AxokineBDNF和NT-3分别获得来自宝洁的500万美元来自安进的4110万美元合同研发付款图51988-1999年公司历史沿革1988年1990年1992年1995年LeonardSSchleifer发表第一篇论文成为神经首个研究药物PRoyVagelosMDPhD康奈尔生物学领域该年被引用次数神经营养因MD默克前任大学医学院助理教授最多的论文子进入临床CEO成为公司神经学家创立再生元宣布合作开发神经营养因子阶段董事会主席1989年1991年1993年1997年GeorgeDYancopoulos在纳斯达克首次在纽约州伦斯首个神经营养因子MDPhD哥伦比亚大公开募股募集勒建立药品生的III期临床试验未学分子免疫学家加入再资金9160万美元产设施达到主要终点生元资料来源公司官网长江证券研究所临床实验接连失败1994年公司停止了其第一代神经睫状因子CNTF的III期临床研究1997年公司及其合作伙伴Amgen宣布其脑源性神经营养因子BDNF在治疗肌萎缩性侧索硬化症的III期临床试验中未达到主要终点2001年公司及Amgen宣布鞘内递送和皮下递送BDNF在ALS治疗的临床试验中均未显示出疗效至此BDNF临床试验均终止此外公司在评估了NT-3治疗功能性便秘的临床试验数据后终止了NT-3的研发临床试验的失败对公司股价造成重创1997年1月10日公司公布BDNF临床实验结果后股价随即下跌超过50收盘价由前日的1912美元股下跌至1088美元股表11997年末公司研发管线药品简称靶点名称适应症用于治疗肥胖及与肥胖相关的疾病如II型糖尿Axokine第二代睫状神经营养因子病视网膜疾病等BDNF脑源性神经营养因子用于治疗肌萎缩性侧索硬化症ALSNT-3神经营养因子3用于治疗功能性便秘脊髓损伤伴肠功能障碍血管生成素TIE受体家族调节血管生成细胞因子拮抗剂IL-4IL-6炎症性疾病过敏性疾病癌症Noggin天然蛋白骨形态发育蛋白抑制剂异常骨形成及相关疾病MuSK酪氨酸激酶受体及其相关蛋白配体肌肉萎缩资料来源公司年报长江证券研究所请阅读最后评级说明和重要声明933行业研究深度报告调整管理层迈向科研与商业的融合分析公司管理层可以发现公司成立初期的核心研发管理团队均为科研人员或医生药企管理经验较为欠缺1995年1月Vagelos加入再生元成为董事会主席在加入公司之前Vagelos博士是默克的董事会主席兼CEO在默克工作长达20年具有丰富的药企研发管理经验表21997年末公司核心管理层及研发人员姓名1997年任职学习与工作经历MDPhD毕业于康奈尔大学并在弗吉尼亚大学获得药理学博士学位在创立再生元之前曾担任执业CEO总裁公司LeonardSSchleifer医师及神经病学家获得美国神经病学委员会认证1988年创立再生元自公司成立以来一直担任总裁创始人兼CEO被评为巴伦周刊最佳CEO和安永年度企业家MDPhD于哥伦比亚大学获得医学博士和博士学位在创立再生元之前在哥伦比亚大学从事分子免疫GeorgeD研发高级副总裁兼首学研究工作自1989年以来与作为研发团队的主要成员与Schleifer博士共同创建和管理再生元被Yancopoulos席科学官评为安永年度企业家在20世纪90年代全球最高被引科学家中排名第11位于2004年当选美国国家科学院院士JesseMMD毕业于斯坦福大学并在耶鲁大学医学院获得医学博士学位加入再生元之前曾在芝加哥大学医院临床事务副总裁Cedarbaum康奈尔医学中心任职进行帕金森和运动障碍研究副总裁生物分子科PhD毕业于杜克大学并于布兰迪斯大学获得生物化学博士学位在加州大学旧金山分校进行博士后研NeilStahl学究并任教1991年加入再生元从事细胞因子受体信号传导研究MD于哥伦比亚大学获得医学博士学位加入默克之前曾在马萨诸塞州总医院华盛顿大学医学院工作PRoyVagelos董事会主席1975年加入默克分别担任董事总裁兼首席执行官董事长1994年从默克退休1995年1月以来一直担任公司董事会主席资料来源公司年报公司官网长江证券研究所2000-2011重整旗鼓技术平台成效显著快速调整临床管线专注研发平台建设在经历了接连失败之后公司快速改变策略充分发挥自身科研优势开发了两种抗体药物研发平台1Trap技术平台基于对细胞因子与其受体相互作用机制的理解将受体融合到抗体分子恒定区的技术后续管线中的IL-1TrapVEGFTrap均来源于此平台2VelociSuite技术平台用于全人源抗体的开发涵盖药物发现筛选优化生产等各个环节后续管线中的PraluentDupixentKevzara均来源于此平台图62000-2011年公司历史沿革2000年2004年2007年2009年开始药物开始药物阿使用Veloclmmune扩大与赛诺菲在抗体方面Arcalyst的柏西普的临技术与赛诺菲合的合作临床研究床研究作开发全人源抗体开始Alirocumab临床研究2003年2006年2008年2011年发表首篇关于公司的首个全人源公司首个药物FDA批准阿VelociGene的论文抗体Sarilumab进Arcalyst获柏西普的首介绍Veloci技术入临床阶段FDA批准上市个适应症与Bayer合作进行阿柏西普在美国以外地区的临床试验资料来源公司官网长江证券研究所请阅读最后评级说明和重要声明1033行业研究深度报告技术平台建设初见成效截至2011年末公司研发管线中共有两款产品上市1Arcalyst公司首个基于Trap技术平台研发的产品从开始临床研究到获批上市仅耗费8年时间2Eylea阿柏西普从开始临床研究到首个适应症获批上市仅耗费7年时间除wAMD外还陆续获批DMERVOCNV等眼科适应症一度成为全球销售额排名前十的大单品此外公司在商业化方面与拜耳赛诺菲等药企合作将自身优异的研发成果与合作伙伴成熟的销售路径结合最大程度发挥产品的潜力图72011年末公司临床阶段研发产品管线治疗领域药品名称靶点适应症临床前临床I期临床II期临床III期BLANDA合作湿性AMD视网膜中央静脉阻塞眼科EyleaVEGF拜耳糖尿病性黄斑水肿脉络膜新生血管CAPSFCASMWSARCALYSTIL-1痛风类风湿性关节炎免疫学与炎症SarilumabIL-6R强直性脊柱炎嗜酸性粒细胞性哮喘REGN668IL-4R特应性皮炎转移性结直肠癌ZALTRAPVEGF赛诺菲1L激素难治性转移性前列腺癌肿瘤REGN421Dll4晚期恶性肿瘤REGN910ANG2肿瘤杂合子家族性高胆固醇血症心血管与代谢疾病REGN727PCSK9原发性高胆固醇血症神经病学REGN475NGF阻断神经元中的疼痛资料来源公司年报长江证券研究所注上述产品管线为已公布靶点品种2012-2022厚积薄发新药管线不断丰富技术平台的研发与商业化潜力不断兑现2015年起公司技术平台研发与商业化潜力不断兑现Praluent是首个获FDA批准的全人源抗体Dupixent成为全球首款获批的IL-4R单抗2021年全球销售额达62亿美元成为继阿柏西普后下一个大单品2022年公司以约25亿美元收购Checkmate以扩充其肿瘤免疫治疗产品管线图82012-2022年公司历史复盘2020年2022年2013年2015年2018年Inmazeb获批上市FDA和EMA批准了在爱尔兰都柏Praluent获FDA批准Dupixent获批新短时间内开发出Dupixent的新适应症林成立欧洲业上市成为首个FDA适应症LibtayoCovid-19抗体获收购Checkmate务办事处批准的全人源单抗获FDA批准上市FDA授权紧急使用Pharmaceuticals2014年2017年2019年2021年启动一项新的人类遗Dupixent和FDA和EMA批准阿FDA和EMA批准了传学计划RegeneronKevzara获柏西普DupixentLibtayo和DupixentGeneticsCenterFDA批准上市LibtayoPraluent的新适应症的新适应症EMA批准Covid-19的抗体鸡尾酒疗法资料来源公司官网长江证券研究所请阅读最后评级说明和重要声明1133行业研究深度报告上市药物数量持续提升截至2021年末公司获批上市药物数量已增长至10种涵盖眼科免疫学与炎症心血管与代谢传染性疾病肿瘤等领域公司营收由2012年的138亿美元增长至2021年的1607亿美元CAGR达314值得一提的是基于VelociSuite技术平台公司对埃博拉Covid-19等传染病快速响应REGN-COV2抗体在2021年为公司贡献583亿美元的销售额图9截至2021年末公司获批药物药品名称治疗领域靶点适应症美国欧洲日本其他地区合作湿性AMD糖尿病性黄斑水肿视网膜静脉阻塞后黄斑水肿Eylea眼科VEGF拜耳近视性脉络膜新生血管糖尿病性视网膜病变新生血管性青光眼特应性皮炎成人和青少年特应性皮炎儿科6-11岁Dupixent免疫学与炎症IL-4R哮喘成人和青少年赛诺菲哮喘儿科6-11岁慢性鼻窦炎伴鼻息肉病转移性或局部晚期非小细胞肺癌Libtayo肿瘤PD-L1转移性或局部晚期基底细胞癌赛诺菲转移性或局部晚期皮肤鳞状细胞癌杂合子家族性高胆固醇血症或动脉粥样硬化Praluent心血管与代谢疾病PCSK9降低已确诊心血管疾病患者的心血管风险赛诺菲纯合子家族性高胆固醇血症REGEN-COV传染性疾病-COVID-19Kevzara免疫学与炎症IL-6R类风湿性关节炎赛诺菲Evkeeza心血管与代谢疾病ANGPTL3纯合子家族性高胆固醇血症UltragenyxInmazeb传染性疾病-埃博拉病毒感染成人和青少年CAPSFCASMWSArcalyst免疫学与炎症IL-1成人及儿童IL-1受体拮抗剂缺乏症Kiniksa成人和青少年复发性心包炎Zaltrap肿瘤VEGF转移性结直肠癌赛诺菲资料来源公司官网公司年报长江证券研究所图102012-2021年按产品种类拆分的公司营收单位亿美元EyleaLibtayoPraluentREGN-COV2EvkeezaArcalystSanofi合作Bayer合作Roche合作其他180160715012085090586565874865156041028221030138464958333741172708142012201320142015201620172018201920202021资料来源Bloomberg长江证券研究所在研管线不断增厚自免肿瘤均具看点截至2022年12月1日公司在研产品数量超过30个临床III期产品数量达到10个广泛分布于免疫学与炎症肿瘤心血管与代谢疾病等领域DupixentLibtayo等产品涵盖多个适应症丰富的临床III期项目也为公司后续发展奠定坚实的基础请阅读最后评级说明和重要声明1233行业研究深度报告图112022年公司药物研发管线治疗领域药品名称靶点适应症临床前临床I期临床II期临床III期合作Eylea早产儿视网膜病变眼科VEGF湿性AMD拜耳Eylea8mg糖尿病性黄斑水肿儿科嗜酸性粒细胞性食管炎慢性阻塞性肺病大疱性类天疱疮慢性自发性荨麻疹DupixentIL-4R慢性诱发性荨麻疹赛诺菲无鼻息肉病的慢性鼻窦炎过敏性真菌性鼻窦炎免疫学与炎症不明原因的慢性瘙痒症花粉过敏ItepekimabIL-33慢性阻塞性肺疾病赛诺菲REGN5713-5714-5715BET桦树花粉过敏多关节病程幼年特发性关节炎KevzaraIL-6R赛诺菲全身性幼年特发性关节炎ALN-HSDHSD17B13非酒精性脂肪性肝炎Alnylam联合化疗1L治疗非小细胞肺癌2L治疗宫颈癌辅助治疗皮肤鳞状细胞癌LibtayoPD-L1赛诺菲转移性或局部晚期皮肤鳞状细胞癌新辅助治疗皮肤鳞状细胞癌联合ISA101b二线治疗宫颈癌1L转移性黑色素瘤FianlimabLAG-3实体瘤晚期血液系统恶性肿瘤UbamatamabMuc16CD3铂耐药卵巢癌皮肤鳞状细胞癌VidutolimodTLR9肿瘤Merkel细胞癌LinvoseltamabBCMACD3多发性骨髓瘤B细胞非霍奇金淋巴瘤OdronextamabCD20CD3部分B细胞恶性肿瘤REGN4336PSMACD3前列腺癌REGN5093METMET突变的晚期非小细胞肺癌REGN5093-M114METMET过表达的晚期癌症REGN5668MUC16CD28铂耐药卵巢癌REGN5678PSMACD28前列腺癌REGN6569GITR实体瘤REGN7075EGFRCD28实体瘤PraluentPCSK9儿科杂合子家族性高胆固醇血症重症肌无力PozelimabCemdisiranC5Alnylam心血管与代谢疾病阵发性睡眠性血红蛋白尿MibavademabLEPR广泛性部分性脂肪营养不良REGN5381REGN9035NPR1心力衰竭传染性疾病下一代Covid抗体-COVID-19突变体Garetosmab激活素A进行性骨化性纤维发育不良CemdisiranC5免疫球蛋白A肾病Alnylam罕见病PozelimabC5CD55缺陷型蛋白丢失性胃肠病NTLA-2001TTR转甲状腺素淀粉样变性Intellia神经病学ALN-APPAPP早发性阿尔兹海默病AlnylamREGN5459BCMACD3慢性肾病患者的移植脱敏REGN7257IL-2Rg再生障碍性贫血血液学REGN7999TMPRSS6输血性铁过载REGN9933XI因子血栓形成资料来源公司官网长江证券研究所注数据截至2022年12月1日请阅读最后评级说明和重要声明1333行业研究深度报告Trap普适的高亲和力阻断剂制备技术细胞因子在细胞信号传导过程中起到关键作用细胞因子是一类由免疫细胞T细胞B细胞巨噬细胞NK细胞等或非免疫细胞内皮细胞表皮细胞等合成的具有广泛生物学活性的小分子蛋白质可以特异性结合可溶性受体或膜结合受体参与细胞生长免疫应答增殖分化诱导凋亡等过程图12细胞受体因子分类白细胞介素I型细胞因子白细胞介素II型细胞因子肿瘤坏死因子家族免疫球蛋白家族JAKsJanus激酶细胞因子STATsIL-2IL-6IL-12IFNIL-10IL-2IL-1家族信号传导和转录激活因子TRAFsTNF受体相关因子IRAK白细胞介素1受体相关激酶WSXWS结构域纤连蛋白样结构域富半胱氨酸结构域免疫球蛋白样结构域膜内结构域跨膜结构域资料来源Internationaljournalofmolecularsciences2长江证券研究所抑制细胞因子活性可产生临床获益细胞因子在正常生物体内表达量较低或不表达过多的细胞因子可引起局部或全身的毒性反应因此抑制细胞因子活性可在部分疾病中达到治疗的效果下面我们将以依那西普为例介绍细胞因子阻断剂的作用机制1细胞因子TNF通过结合细胞表面受体发出信号TNF是一种天然存在的细胞因子参与正常的炎症与免疫反应可以与免疫细胞上的TNF受体结合触发细胞反应2可溶性TNF受体限制该细胞反应TNF水平受到许多正负反馈信号通路的调控从细胞表面切下的可溶性TNF受体即为TNF炎症作用的负反馈调节之一3依那西普可阻断细胞因子TNF的生物活性依那西普是一种可溶的TNF受体可以抑制TNF与受体的结合使其失去生物学活性依那西普的结构由TNF受体TNFR的胞外域与人IgG1的恒定区Fc融合这种TNFR-Fc融合蛋白通过Fc结构域形成二聚体这种二聚加强其对TNF的亲和力的同时减缓了体内清除有效延长该药物的半衰期2HnelKHCornelissenCLscherBetalCytokinesandtheskinbarrierJInternationaljournalofmolecularsciences20131446720-6745请阅读最后评级说明和重要声明1433行业研究深度报告图13依那西普作用机制1TNF通过结合细胞表面受体发出信号2可溶性TNF受体限制该细胞反应3依那西普可阻断TNF的生物活性TNFTNFTNFTNF受体可溶性TNF受体依那西普资料来源安进官网长江证券研究所在多组分受体系统中单一组分的可溶性受体难以成药除TNF外其他细胞因子的作用机理更为复杂通常涉及多组分受体系统以IL-6为例在结合其受体gp130之前首先需要结合IL-6R由这两种受体形成复合物的亲合力往往显著高于单一受体此外单一受体的同源二聚化不会增加其结合的亲合力部分情况下来自多组分系统的单一可溶性受体可以促进而非阻断细胞因子活性因此难以成药图14IL-6的两种信号传导途径sIL-6RIL-6IL-6gp130IL-6Rgp130资料来源Journalofophthalmicinflammationandinfection3长江证券研究所3KarkhurSHasanreisogluMVigilEetalInterleukin-6inhibitioninthemanagementofnon-infectiousuveitisandbeyondJJournalofophthalmicinflammationandinfection2019911-14请阅读最后评级说明和重要声明1533行业研究深度报告Trap技术平台通过制备包含两种可溶性受体研发高亲和力的细胞因子拮抗剂针对多组分受体系统再生元提出了两种细胞因子阻断剂的设计思路1两种细胞因子受体的异源二聚体与细胞因子具有较高亲和力和抑制作用但大规模表达纯化较为困难2两种细胞因子受体的内联同源二聚体可以有效阻断细胞因子的信号传导制备方法成熟具有成药潜力图15Trap技术平台的两种设计思路异源二聚体内联同源二聚体细胞因子受体1IL6Rgp130细胞因子受体1细胞因子受体2细胞因子受体2hIgGFchIgGFc资料来源Naturemedicine4长江证券研究所借助上述Trap技术平台再生元开展了IL-1TrapVEGFTrap等细胞因子阻断剂的研究陆续推出了Arcalyst阿柏西普等药物我们将在下文进行详细的分析阿柏西普VEGFTrap后来居上的眼科重磅单品新生血管性眼病是常见的致盲性眼病之一患者群体庞大新生血管性眼病是指血管生长伴随出血渗出增生等病理性改变造成的眼部疾病是最严重的致盲性眼病之一包括了年龄相关性黄斑变性糖尿病性视网膜病变视网膜静脉阻塞脉络膜新生血管等4EconomidesANCarpenterLRRudgeJSetalCytokinetrapsmulti-componenthigh-affinityblockersofcytokineactionJNaturemedicine20039147-52请阅读最后评级说明和重要声明1633行业研究深度报告图16中国新生血管性眼病患病人数万人图17美国新生血管性眼病患病人数万人年龄相关性黄斑变性糖尿病性视网膜病变年龄相关性黄斑变性糖尿病性视网膜病变10008862507891972081801811841871848006736922001786156346541601321376004871501191231274323533653764003293411002005000201620172018201920202025E2030E201620172018201920202025E2030E资料来源弗若斯特沙利文长江证券研究所资料来源弗若斯特沙利文长江证券研究所VEGF是调控血管生成的细胞因子血管内皮生长因子VEGF是生长因子亚家族成员可以通过与细胞表面的酪氨酸激酶受体VEGFR结合来刺激细胞反应正常功能是介导胚胎发育中新血管的产生受伤或运动后新血管的产生以及血管阻塞后旁路侧支循环的生成VEGF过量表达可导致视网膜血管异常生成VEGF的异常表达与肿瘤类风湿性关节炎视网膜病变等多种疾病的发病机制相关使其成为重要的药物靶点之一图18wAMD患病机制正常视力严重视力丧失光感受器早期AMD光感受器损伤视网膜色素液体积聚上皮细胞布鲁赫膜脉络膜血管脉络膜新生血管化视网膜下间隙新生异常血管引发湿性AMD早期干性AMD中的视网膜色素上皮下沉积物血管内皮生长因子VEGF资料来源TheOpenOphthalmologyJournal5长江证券研究所阿柏西普是VEGF的高效特异性阻断剂阿柏西普采用了Trap技术平台的设计思路将细胞因子受体VEGFR1的第二个结构域和VEGFR2的第三个结构域设计在一条链上再将其与hIgG的Fc片段融合制备出对VEGF具有高亲和力的内联同源二聚体5SalimiaghdamNRiazi-EsfahaniMFukuharaPSetalAge-relatedmaculardegenerationAMDAreviewonitsepidemiologyandriskfactorsJTheOpenOphthalmologyJournal2019131请阅读最后评级说明和重要声明1733行业研究深度报告图19阿柏西普设计思路VEGF-TrapFcVEGF-TrapVEGFR1VEGFR2胞内胞外胞内胞外内皮细胞存活增殖和迁移VEGFR1VEGFR2资料来源Internationaljournalofwomenshealth6长江证券研究所阿柏西普治疗wAMD临床改善显著且较雷珠单抗具有更好的依从性2007年再生元与拜耳共同开展了阿柏西普对照雷珠单抗治疗湿性年龄相关性黄斑变性wAMD的双盲III期临床研究VIEW1和VIEW2该研究纳入超过2400名患者主要终点为第52周仍维持视力的患者百分比实验结果表明阿柏西普和雷珠单抗对wAMD均具有显著疗效与雷珠单抗的每月给药一次相比阿柏西普的给药频率为每2月一次具有更好的依从性图20VIEW1入组患者视力恢复情况图21VIEW2入组患者视力恢复情况雷珠单抗05q4雷珠单抗05q4阿柏西普2q8阿柏西普2q8量表平均综合评分量表平均综合评分2525--NEIVFQNEINEIVFQNEI识别EDTRS字母数识别EDTRS字母数识别EDTRS字母数识别EDTRS字母数识别EDTRS字母数识别EDTRS字母数量减少超过5个量变化在5个以内量增加超过5个量减少超过5个量变化在5个以内量增加超过5个资料来源Ophthalmology7长江证券研究所资料来源Ophthalmology长江证券研究所表3VIEW1和VIEW2入组患者视力恢复情况识别EDTRS字母数量变化实验名称分组-5-5和55雷珠单抗05q43263192VIEW1阿柏西普2q83473192雷珠单抗05q44070190VIEW2阿柏西普2q83872182资料来源Ophthalmology长江证券研究所6EskanderRNTewariKSEmergingtreatmentoptionsformanagementofmalignantascitesinpatientswithovariancancerJInternationaljournalofwomenshealth201243957YuzawaMFujitaKWittrup-JensenKUetalImprovementinvision-relatedfunctionwithintravitrealafliberceptdatafromphase3studiesinwetage-relatedmaculardegenerationJOphthalmology20151223571-578下同请阅读最后评级说明和重要声明1833行业研究深度报告阿柏西普抗VEGF活性保持时间更长后续临床试验表明阿柏西普抗VEGF活性保持时长可达到67天14天是雷珠单抗的2倍345天在一项名为ALTAIR的临床试验中在患者接受三个月标准治疗后以11的比例随机分配至2周组和4周组进行调整治疗间隔的研究研究结果表明在96周内平均注射次数为104次的情况下可达到改善患者的视力功能和视网膜厚度的治疗效果两种方案结果相似图22阿柏西普vs雷珠单抗对VEGF的抑制作用阿柏西普对VEGF的抑制作用雷珠单抗对VEGF的抑制作用确定的抑制状态不确定的抑制状态不确定的抑制状态结束时间抑制作用的持久性VEGF个体患者中对资料来源拜耳官网长江证券研究所图23阿柏西普延长治疗临床试验结果阿柏西普-2周组阿柏西普-4周组表得分量ETDRS最佳矫正视力变化周资料来源Advancesintherapy8长江证券研究所在其他新生血管性眼病的治疗上阿柏西普较雷珠单抗也具有更好的疗效和依从性1糖尿病性黄斑水肿DME对比其他VEGF抑制剂雷珠单抗贝伐珠单抗阿柏西普可以阻断所有与糖尿病眼病相关的VEGFR-1配体包括VEGF和PGF因此在DME治疗中显示出更高的视力增益在欧洲视网膜专家协会给出的指南中阿柏西普是治疗DME的首选药物8OhjiMTakahashiKOkadaAAetalEfficacyandsafetyofintravitrealaflibercepttreat-and-extendregimensinexudativeage-relatedmaculardegeneration52-and96-weekfindingsfromALTAIRJAdvancesintherapy20203731173-1187请阅读最后评级说明和重要声明1933行业研究深度报告图24VEGF抑制剂治疗DME疗效对比2mg阿柏西普03mg雷珠单抗125mg贝伐珠单抗最佳矫正视力变化资料来源拜耳官网长江证券研究所2视网膜静脉阻塞RVO临床试验表明在第100周时接受阿柏西普治疗的患者52获得显著视力增益在ETDRS量表中识别字母数量增加超过15个雷珠单抗组和贝伐珠单抗组仅为47和45且阿柏西普注射次数显著少于雷珠单抗和贝伐珠单抗图25VEGF抑制剂治疗RVO疗效对比最佳矫正视力变化阿柏西普雷珠单抗贝伐珠单抗资料来源拜耳官网长江证券研究所3脉络膜新生血管mCNV与对照组相比接受阿柏西普治疗的患者第24周识别字母数量平均增加121个并于第48周增加到135个病灶大小减小超过50且在首次及第二次给药完成后即可获得显著的视力增益86的患者接受阿柏西普治疗后mCNV渗漏在48周内得到解决而延迟治疗组该比例仅达到67图26阿柏西普治疗mCNV临床试验数据识别字母数量增加15量表得分识别字母数ETDRS量增加15最佳矫正视力变化对照组进行首次阿柏西普注射第24周第48周资料来源拜耳官网长江证券研究所请阅读最后评级说明和重要声明2033