海外HPV疫苗上市后迅速达峰，随后逐年放量，国内市场发展逻辑相似。HPV疫苗对预防HPV感染导致的生殖器疾病和宫颈癌有显著效果。海外三种HPV疫苗一经上市即很快达到峰值，四价苗、九价苗均在上市第2年达峰，四价、九价HPV疫苗销售额逐年攀升，2021年海外三种HPV疫苗销售额达到58亿美元，由海外历史数据可见HPV疫苗市场需求巨大，国内市场与之类似。二价、四价HPV疫苗在2017年于国内上市，九价HPV疫苗在2018年上市，开启国内HPV疫苗市场，由智飞生物独家代理，发展逻辑预计与海外市场类似。
　　国产HPV疫苗有效性、安全性与进口HPV疫苗相近。万泰、沃森二价HPV有效性、安全性临床试验数据与GSK二价HPV相近，对目标人群的保护效力、抗体阳转率均为100%，不良反应率低。国产二价HPV疫苗凭借其高性价比，有望部分替代进口HPV疫苗。此外，进口HPV疫苗在国内适应症范围比海外更小，国产HPV疫苗更有竞争机会。
　　国产九价及更高价HPV疫苗进展顺利，预计在2025年后陆续上市。国产九价HPV疫苗进展最快的企业均已进入临床Ⅲ期，临床数据良好，保护效力、抗体阳转率、安全性数据均与进口HPV疫苗接近，有望于2025年后陆续获批上市，快速放量。
　　相关标的：智飞生物、万泰生物、沃森生物、瑞科生物、康乐卫士等。
　　风险提示：HPV疫苗销售不及预期；竞争格局恶化；产品降价。

研究报告全文：HPV疫苗专题大品种未来空间可期wwwswsccomcn西南证券研究发展中心2023年1月分析师杜向阳执业证号S1250520030002电话021-68416017邮箱duxyswsccomcn核心观点海外HPV疫苗上市后迅速达峰随后逐年放量国内市场发展逻辑相似HPV疫苗对预防HPV感染导致的生殖器疾病和宫颈癌有显著效果海外三种HPV疫苗一经上市即很快达到峰值四价苗九价苗均在上市第2年达峰四价九价HPV疫苗销售额逐年攀升2021年海外三种HPV疫苗销售额达到58亿美元由海外历史数据可见HPV疫苗市场需求巨大国内市场与之类似二价四价HPV疫苗在2017年于国内上市九价HPV疫苗在2018年上市开启国内HPV疫苗市场由智飞生物独家代理发展逻辑预计与海外市场类似国产HPV疫苗有效性安全性与进口HPV疫苗相近万泰沃森二价HPV有效性安全性临床试验数据与GSK二价HPV相近对目标人群的保护效力抗体阳转率均为100不良反应率低国产二价HPV疫苗凭借其高性价比有望部分替代进口HPV疫苗此外进口HPV疫苗在国内适应症范围比海外更小国产HPV疫苗更有竞争机会国产九价及更高价HPV疫苗进展顺利预计在2025年后陆续上市国产九价HPV疫苗进展最快的企业均已进入临床期临床数据良好保护效力抗体阳转率安全性数据均与进口HPV疫苗接近有望于2025年后陆续获批上市快速放量相关标的智飞生物万泰生物沃森生物瑞科生物康乐卫士等风险提示HPV疫苗销售不及预期竞争格局恶化产品降价11HPV介绍结构及分型人类乳头瘤病毒HPV是一种DNA病毒环状双链包括200多个亚型能引起人体皮肤黏膜的鳞状上皮增殖按照病毒基因组结构可分为E区L区LCR区其中E6和E7现已被公认为与宫颈癌关联最紧密的致癌基因晚期基因则编码两种参与病毒衣壳形成的结构蛋白并在病毒的感染中发挥重要作用LCR中则包含多种调控位点通过与许多细胞和病毒因子的相互作用调节HPV基因转录高危型HPV持续感染易引发癌变HPV主要通过性行为或密切接触传播根据致癌潜力HPV分为低危型和高危型其中高危型包括15个类型绝大多数HPV感染为无症状的一过性感染组织学上表现为轻度子宫颈癌上皮内瘤变CNI1超过80的感染可在6-24月内清除如果持续感染则进展为CNI2CIN3通常HPV持续感染10-20年会进展为癌研究发现几乎100的子宫颈癌88的肛门癌6570的阴道癌50的阴茎癌40以上的外阴癌等肿瘤均与高危型HPV持续感染有关由不同亚型HPV诱发的宫颈癌比例HPV病毒的组成结构数据来源EpithelialCellResponsestoInfectionwithHumanPapillomavirusNature西南证券整理21HPV介绍HPV感染人体过程A高危型HPV持续感染导致环状DNA断裂E2蛋E2蛋白功能抑制E6E7蛋白表达白无法表达E6蛋白功能结合细胞内凋亡调控蛋白p53BE6E7蛋白开始结合细胞凋亡调控蛋白E2F发E7蛋白功能结合细胞内凋亡调控蛋白pRB挥功能启动细胞分裂周期细胞癌变开始E2F功能启动细胞分裂周期HPV持续感染环状DNA断裂位点数据来源ThenaturalhistoryofcervicalHPVinfectionunresolvedissues西南证券整理31HPV介绍HPV的检测与治疗HPV目前的检测方式包括病毒基因组的DNA检测分为HPV分型检测及不分型检测目前也有HPV不分型基础上的部分分型检测主要检测12个高危型及2个疑似高危型66和68其中1618型为分型检测而其他为不分型检测其他的HPV检测方法有细胞学检查挖空细胞免疫组化检测HPV抗原HPV抗体检测但由于敏感性低特异性差而临床较少应用目前也有针对高危型HPVmRNA检测技术尤其是E6和E7mRNA的检测以及HPVDNA的定量检测技术HPV的治疗由HPV引发的相关癌前病变的治疗方法有电环切除手术电凝固电疗冷冻治疗冷凝法激光宫颈癌的治疗方法有手术放疗化疗治疗方法对人体伤害大费用高HPV的治疗方式疾病种类治疗方式尚无根除HPV方法治疗仅为去除外生疣体改善症状和体征尖锐湿疣局部药物治疗足叶草毒素酊三氯醋酸咪喹莫特霜物理或手术治疗微波激光冷冻微波刀或手术切除CIN1通常可以自然消退以筛查为主宫颈癌前病变CIN2CIN3宫颈锥切破坏治疗子宫切除根据严重程度决定数据来源NatureLancetHPV感染诊治专家共识西南证券整理41HPV介绍HPV疫苗的原理HPV疫苗的原理预防性疫苗主要以具有天然空间结构的合成L1晚期蛋白病毒样颗粒作为靶抗原诱发机体产生高滴度的血清中和性抗体以中和病毒并协助肿瘤特异性杀伤T淋巴细胞清除病毒感染目前尚未有HPV治疗性疫苗的原因HPV的DNA整合进细胞基因组之后处于断裂位点的蛋白L2E4E5E2通常会缺失无法形成完整HPV病毒颗粒但其中E6E7两个蛋白仍然在诱导癌变目前的HPV疫苗成分是针对L1蛋白产生抗体无法阻止E6E7蛋白功能当HPV的DNA整合进细胞基因组之前HPV预防性疫苗也不能预防HPV的蛋白不是一起表达的而是先表达一系列E1E7蛋白然后再表达L1L2蛋白当细胞表达L1蛋白的时候上皮基质细胞已经快到表层了而以L1蛋白为主的HPV预防性疫苗无法诱导免疫系统攻击已感染HPV但不表达L1的基质细胞HPV疫苗机理HPV疫苗通过向人体输送HPV病毒样颗粒蛋白诱发体液免疫使人体产生抗体在HPV病毒侵入时消灭病毒预防HPV感染一项Lancet研究表明接种HPV疫苗5-8年后年轻女性高危型HPV患病率显著下降数据来源子宫颈癌等人乳头瘤病毒相关疾病免疫预防专家共识简版Nature西南证券整理52海外HPV疫苗获批及销售情况双价四价和九价HPV疫苗陆续在2007年2006年和2014年在海外获批双价HPV由GSK研发成功四价及九价由默沙东研发防护范围双价HPV可以预防1618两种HPV病毒亚型由这两种病毒引起的宫颈癌占了总数的70四价疫苗在二价基础上增加防护HPV6及HPV11九价疫苗增加防护3133455258型价格与防护范围成正比双价疫苗最便宜九价疫苗价格最贵HPV疫苗机理疫苗种类双价HPV四价HPV九价HPV生产企业葛兰素史克GSK默沙东MSD默沙东MSD国内2016国内2017国内2018上市时间海外2007EU2009USJP海外2006USEU2011JP海外2014US2015EU2020JP国内9-45岁女性国内20-45岁女性国内9-45岁女性适用年龄海外9-25岁女性海外9-26岁女性及男性海外9-45岁女性及男性接种次数3次第016个月3次第026个月3次第026个月611161831血清型1618型6111618型33455258型国内590元国内798元国内1298元价格海外90美元海外190美元海外210美元数据来源公司公告FDA西南证券整理62海外HPV疫苗获批及销售情况2021年海外HPV销售额达到583亿美元同比增长42增长主要来自于九价HPV及中国市场贡献二价销售额从2007年上市经过5年达峰后由于同类竞品上市后快速回落2017年二价HPV疫苗已在美国退市四价HPV上市后第二年快速达到峰值随后销售额保持在10亿美元以上因二价苗降价而略有回落2011年后随着2价HPV下降以及适应年龄段的扩大4价HPV快速回暖2015年九价HPV上市后因可预防疾病更多以及男性适应人群的获批快速抢占四价和二价HPV疫苗市场目前占HPV疫苗主导市场销售额仍在攀升2006-2021HPV疫苗全球销售额亿美元70200606200709200809-20101220110420141220151220172018202260四价二价四价批准适应症外四价批九价九价批默沙东9价扩年上市上市阴阴道肛门癌准人群上市准人群HPV疫苗龄段至9-50四价批准人群9-2627-4516-26进入中45岁岁男性岁女性岁男性国市场40二价降价33305673942037431512116318321723110140174191148112998137430230223292719131117180616162006200720082009201020112012201320142015201620172018201920202021CervarixGardasilGardasilGardasil9数据来源公司公告西南证券整理73国内HPV疫苗获批及销售情况国产HPV疫苗方面目前只有二价HPV上市万泰生物沃森生物二价HPV分别于2020年及2022年上市销售防护范围双价HPV可以预防1618两种HPV病毒亚型由这两种病毒引起的宫颈癌占了总数的70价格与GSK590元相比国内两家企业价格优势明显双价HPV疫苗疫苗种类双价HPV双价HPV生产企业万泰生物沃森生物上市时间20202022适用年龄国内9-45岁女性国内9-30岁女性3次第026个月接种次数2次第06个月9-14岁可采用2针06个月血清型1618型1618型价格国内329元国内329元数据来源公司公告药智网西南证券整理83国内HPV疫苗获批及销售情况国内HPV疫苗需求持续增长带动市场规模不断扩大20九价HPV批次四价疫苗市场增速放缓与九价各占半壁江山默沙15东四价HPV疫苗Gardasil于2017年在中国上市上市后第二年增长率9852019年增速放缓10九价疫苗获市场青睐快速放量中九价HPV上市后销量正在逐步攀升于20228增加获批年龄段至9-455岁有望实现渗透率进一步提升0HPV疫苗批签发批次数据8025706020501540301020105002020Q12020Q22020Q32020Q42021Q12021Q22021Q32021Q42022Q12022Q22022Q3双价HPV批次四价HPV批次数据来源公司公告西南证券整理93国内HPV疫苗获批及销售情况国内HPV疫苗需求持续增长带动市场规模不断扩大万泰生物二价HPV疫苗自2020年5月投入市场以来2020-2022H1销售量预计分别为21010001300万支增长速度明显沃森生物二价HPV疫苗2022年3月投入市场截至2022H1数据已获得批签发885万支万泰生物双价HPV疫苗上市以来销售情况450040003500300025002000150010005000202020212022H1收入百万元数据来源公司公告西南证券整理104HPV疫苗核心临床试验方案对比目前已上市的HPV疫苗与临床进度靠前的HPV临床方案对比CIN2CIN3组织病变仍为大多数试验主要终点公司名称GSKMSD万泰生物沃森生物康乐卫士瑞科生物上海博唯成都所北京所最新进展已上市已上市已上市已上市期已上市期期期期入组人数18729121671484073729000120001200015200800013500年龄段15-25岁女性16-23女16-26女18-45女18-45女18-30女20-45女18-45女20-45女18-45女地区USEUUSUSEUJPCNCNCNCNCNCN女杆状病毒-昆细胞系酿酒酵母酿酒酵母大肠杆菌大肠杆菌毕赤酵母大肠杆菌汉逊酵母汉逊酵母汉逊酵母虫细胞HPV亚型161861116189价1618九价16189价9价9价11价九价高中低试验组二价HPV三针四价HPV三针二价HPV九价HPV二价HPV九价HPV九价HPV九价HPV11价HPV剂型对照组甲肝疫苗三针安慰剂四价HPVHEV疫苗二价HPV安慰剂MSD四价MSD九价MSD四价安慰剂免疫程序016026026016016026026026026026CIN2组织病CIN2组织CIN2组织相关疾病12个月CIN2组织组织病变12组织病变12CIN2组织CIN2组织主要终点变6个月持续病变病变发病率持续感染病变个月持续感染个月持续感染病变病变感染临床结果92998967973数据来源医药魔方clinicaltrials药物临床试验登记与信息公示平台西南证券整理114HPV疫苗临床试验方案GSK双价HPV疫苗二价HPV疫苗于2007年在欧盟上市于2009年在美国上市试验结论一二价HPV疫苗对HPV1618具有保护效力HPV-008主要终点指标CIN2保护效力为929该疫苗对CIN1保护效力为917对CIN3和AIS保护效力为800HPV001007显示该疫苗对12个月持续感染率减少量为912九项覆盖了10-72岁的3万多名女性的临床试验比较了二价疫苗的安全性主要终点指标为严重不良反应发生率在15-25岁的女性中64的实验组被试和72的对照组被试在总跟踪期74年中汇报了至少一次严重不良反应各项试验中汇报严重不良反应的被试比例相近实验组和对照组严重不良反应率无明显差别二价疫苗严重不良反应率二价疫苗在15-25岁女性中对1618型HPV引起的癌前病变的不良反应氢氧化铝组甲肝对照组甲肝对照组保护力3级以上实验组局部不良反应二价疫苗甲肝疫苗保护效力入组发病入组发病疼痛63340818人数人数人数人数红疹0600106个月持肿1100202401037234100续感染全身不良反应12个月持401037220100乏力15121113续感染肠胃不适07070807CIN17338127305165928头痛16121614关节痛04020203CIN273385730597949肌痛14020506CIN373382730524917发热02020601数据来源医药魔方西南证券整理124HPV疫苗临床试验方案默沙东四价HPV疫苗四价HPV疫苗于2006年同时在美国和欧盟上市四价HPV疫苗对HPV6111618具有保护效力四项随机双盲安慰剂对照的临床IIIII期试验评估了四价苗的保护性主要终点指标CIN23以及AIS保护效力为100尖锐湿疣保护效力为685对VIN23VaIN23保护效力为100公司针对所有接种了至少1针四价HPV的9-26岁女性进行了安全性研究主要终点指标为严重不良反应发生率09vs10结果显示该疫苗与安慰剂安全性相当四价疫苗在16-26岁女性中对6111618型HPV引起的病变的四价疫苗不良反应率保护力不良反应实验组N5088安慰剂组N3790四价疫苗氢氧化铝硫酸盐保护效力入组人数发病人数入组人数发病人数发热130112HPV6111618引起的宫颈癌前病变或AIS恶心6765研究123502333100头晕4037研究222410225877100腹泻3635研究3538895374145938呕吐2419组合73389786522596咳嗽2015方案牙疼1514HPV6111618引起的23级阴道癌前病变上呼吸道感染1515研究123102300未计算情绪不宁1412研究22219022396100关节痛1209研究35322052754100失眠1209组合777207774410100方案比赛1109数据来源医药魔方西南证券整理134HPV疫苗临床试验方案默沙东九价HPV疫苗试验结论一九价疫苗对HPV3133455258具有保护效力一项随机双盲四价疫苗作为阳性对照的临床试验主要终点指标为对高等级宫颈外阴阴道癌前病变保护效力967次要终点指标为对生殖器活检和宫颈确定性治疗的保护率分别为313和465九价疫苗在16-26岁女性中对HPV3133455258的保护力九价疫苗四价疫苗阳性对照疾病终点保护效力第三剂后67个月入组人数发病人数入组人数发病人数CIN23AIS宫颈癌594915943359716个月持续感染594141595594696012个月持续感染5941235955657967宫颈细胞学异常5883375882506929CIN159491594387989CIN259491594332969CIN35949059437100宫颈活检601366014253977宫颈确定性治疗60134601441902数据来源医药魔方西南证券整理144HPV疫苗临床试验方案默沙东九价HPV疫苗试验结论二九价疫苗对HPV6111618的保护效力与四价疫苗相当两项覆盖9-15岁16-25岁的临床试验比较了九价疫苗与四价疫苗的免疫原性主要终点指标为各对应抗体几何平均浓度范围为183-33九价疫苗各组抗体转阳率为982-100GMT水平相当推断九价疫苗对HPV6111618引发的相关持续感染宫颈癌及其病变的保护效力与四价疫苗相当九价疫苗与四价疫苗GMT比值接种后7个月人群抗-HPV6抗-HPV11抗-HPV16抗-HPV189-15岁女性10709309710816-25岁女性102080099119试验结论三九价疫苗在9-15岁女性中预防HPV3133455258的效力非劣效于16-26岁女性将9-15岁女性和16-26岁女性接种九价疫苗后的GMT水平进行非劣效比较主要终点指标为各对应抗体几何平均浓度发现九价疫苗诱导9-15岁女性产生的GMT水平不劣于16-26岁女性cLIA抗体免疫应答水平GMT水平人群抗-HPV31抗-HPV33抗-HPV45抗-HPV52抗-HPV589-15岁女性189169804714493291286716-25岁女性75394668272241965905数据来源医药魔方西南证券整理154HPV疫苗临床试验方案万泰生物二价HPV试验结果一万泰双价疫苗对HPV1618相关的持续感染宫颈癌及其病变具有保护效力一项随机双盲安慰剂对照多中心保护效力试验纳入7372名18-45岁女性随访至第42月主要终点指标HPV16及18相关的CIN23AIS或宫颈癌的保护效力42个月为100对相关持续感染的保护力亦超过95万泰双价HPV对18-45岁女性不同疾病终点的保护效力第42月保护效力疾病终点受试者人数病例数受试者人数病例数95置信区间16或18型感染相关的高度癌前病变32770326110100557100CIN23或AIS16或18型感染相关的癌前病变3277032611010070100CIN123或AIS16或18型6月以上持续感染3211132124297786299916或18型12月以上持续感染31711316521953707999试验结果二万泰双价疫苗能够诱导18-45岁女性产生HPV1618对应的中和抗体免疫前18-45岁受试者对应型别中和抗体为阴性接种3针后次要终点指标HPV16中和抗体转阳率为100抗HPV18转阳率9837个月显示出非常优秀的免疫原性18-45岁女性中和抗体转阳率数据来源医药魔方西南证券整理164HPV疫苗临床试验方案万泰生物二价HPV试验结果三万泰双价疫苗安全耐受性良好研究团队发表的针对9-26岁女性接种的临床试验安全性数据显示次要终点指标三级以上不良事件发生率66个月为12常见不良反应主要是疼痛发烧咳嗽等万泰双价HPV疫苗在9-26岁女性中的不良反应发生率数据来源医药魔方西南证券整理174HPV疫苗临床试验方案万泰生物二价HPV试验结果四万泰双价疫苗在9-17岁女性的免疫原性不劣于18-26岁女性群体一项桥接试验中纳入9-14岁接种2针人群9-17岁接种三针人群18-26岁接种三针人群免疫原性结果显示三个人均的GMC均达到非劣效标准万泰双价HPV疫苗在不同年龄段女性中的免疫原性数据来源医药魔方西南证券整理185WHO对于HPV疫苗的接种指导世卫组织免疫战略咨询专家组SAGE对于HPV疫苗一剂接种非劣于三剂的结论主要基于几篇综述性研究得出从研究结果来看1剂接种对于渗透率较低产能有限制等低收入国家的HPV疫苗覆盖率提升具有一定的指导意义但上述研究均存在不同程度的局限性1采纳的7篇研究中6篇都属于非随机分配试验2单剂试验人数普遍较少3三剂疫接种苗可以提供更强大的血清型之间的交叉保护4单剂疫苗随访时间较短5试验区域单一基本上是基于哥斯达黎加以及印度两个区域6研究的主要终点与主流方向有差异基于此我们认为1HPV产能扩张仍在加速目前全球范围内默沙东已经开始扩产计划国产厂家如万泰沃森产能也逐渐扩大更利于国内接种以及海外第三世界国家出口2目前尚未有大规模明确的临床医学证据证明1剂保护效果等同于3剂接种所以在公司销售以及疾控接种层面预计不会产生变化3WHO的结论进一步证实了HPV疫苗的需求量仍处于高位国内厂商在产能扩张情况下会加速放量研究1虽然1剂接种有效率与三剂并无太大差异但此方案属于非随机分配试验试验地区采用疫苗接种剂次队列人数主要终点12个月内持续性感染1618型HPV疫苗有效率3对照组3010440809二价HPV疫苗2957085对照组380450841哥斯达黎加GSK二价HPV疫苗2二价HPV疫苗422071对照组1885301001二价HPV疫苗196000数据来源WHO柳叶刀Nature西南证券整理19