非酒精性脂肪性肝炎（NASH）全球发病率超过5%，存在大量未满足临床需求，目前全球仅有一款药物在印度获批，百亿美元市场静待花开。在研NASH新药靶点星罗棋布，主要分为糖代谢、脂质代谢、胆固醇代谢、抗炎、抗纤维化五类。NASH临床开发道阻且长，吉利德、诺华等公司在临床研究中阶段性受挫。热门靶点陆续有项目步入临床后期，THR-β激动剂Resmetirom的III期临床、FGF21类似物Efruxifermin和PPAR激动剂拉尼兰诺的II期临床同时达到两个临床终点，在缓解炎症的同时改善纤维化。建议关注奥贝胆酸上市申请的再次提交和Resmetirom、拉尼兰诺及Efruxifermin等产品的临床进展。
　　▍接连临床突破带领NASH新药重回风口，NASH领域进展值得关注。近期NASH领域接连发生的热点事件将NASH新药研发重新带回风口：（1）12月甲状腺激素受体β（THR-β）选择性激动剂Resmetirom治疗NASH的III期临床达到主要终点和关键次要终点，成为NASH领域首个成功的III期临床。据Madrigal披露，公司计划在2023年下半年向FDA提交NDA申请，寻求Resmetirom的加速批准。（2）9月Akero公布的FGF21类似物Efruxifermin IIb期临床结果显示，该药物可以改善41%受试者肝纤维化程度，刷新NASH新药有效性数据；（3）9月正大天晴引进Inventiva潜在NASH口服新药PPAR激动剂拉尼兰诺。
　　▍NASH治疗临床需求巨大，百亿美元市场静待花开。NASH是多因素造成的代谢紊乱疾病，也是非酒精性脂肪肝（NAFLD）进展成肝硬化、肝衰竭或肝细胞癌等终末期肝病的关键阶段，因此NASH的早发现和早治疗对于控制疾病进程尤为重要。目前NASH的全球发病率超过5%，弗若斯特沙利文（转引自派格生物招股书）预计，到2030年，全球将有4.9亿NASH患者，全球NASH药物市场将增长至322亿美元。迄今FDA暂未批准任何NASH新药，百亿美元市场虚席以待。
　　▍在研NASH新药靶点星罗棋布，临床开发道阻且长。NASH发病机制复杂，在研新药主要针对糖代谢、脂质代谢、胆固醇代谢、抗炎、抗纤维化5类靶点。国内NASH临床阶段在研新药30余款，歌礼、正大天晴、东阳光、众生等药企针对多种靶点展开全面布局。但是NASH在研新药临床试验失败比例较高，吉利德、诺华等公司在临床研究中阶段性受挫。NASH新药研发的难点主要在于：（1）发病机制复杂；（2）疗效和安全性难以平衡；（3）肝穿病理诊断存在偏差；（4）动物模型不能完全模拟人类NASH病理特征；（5）疾病进程受生活方式影响较大。
　　▍Resmetirom三期临床取得重大突破，热门靶点陆续有项目步入临床后期。（1）代表性THR-β激动剂Resmetirom最新公布的III期临床达到主要终点和次要终点，能同时改善炎症和纤维化，降低患者LDL-C水平12-16%；VK2809和歌礼制药ASC41研究进度紧随其后；（2）法尼酯X受体（FXR）激动剂奥贝胆酸首战受挫，Intercept公司经过对III期数据重新分析后表示近期将再次提交上市申请，瘙痒副作用依然明显，但疗效有所提升；国内雅创医药、东阳光、歌礼制药、正大天晴等均有项目布局；（3）GLP-1受体激动剂司美格鲁肽NASH临床一波三折，III期临床仍在持续探索；（4）FGF21类似物Efruxifermin改善NASH患者肝脏纤维化水平为对照组2倍，并且显著改善NAS评分，具有同类最优（Best-in-class）潜力；（5）正大天晴引进的PPAR激动剂拉尼兰诺为首个同时能改善纤维化和炎症的口服NASH新药，微芯生物西格列他钠正处于临床II期；（6）吉利德、诺华、辉瑞、歌礼制药等积极探索NASH联合用药。
　　▍风险因素：研发速度不及预期或研发失败；产品商业化及销售不及预期；市场竞争加剧；行业政策变化。
　　▍投资策略。NASH领域存在大量未满足临床需求，新药市场前景广阔，建议密切跟踪海外临床进度领先新药项目进展，同时关注深耕NASH领域的国内药企，如广泛布局FXR、FASN、THR-β靶点单药和复方制剂的歌礼制药；FXR激动剂进入II期临床阶段的东阳光；靶向PPAR、PDE两款产品处于临床阶段的众生药业；围绕糖尿病药物西格列他钠治疗NASH潜力展开探索的微芯生物；瞄准FXR受体开发NASH新药的石药集团等。
　　

研究报告全文：三期临床首获突破百亿美元NASH市场新药可期医药行业创新药前沿专题20221221中信证券研究部核心观点非酒精性脂肪性肝炎NASH全球发病率超过5存在大量未满足临床需求目前全球仅有一款药物在印度获批百亿美元市场静待花开在研NASH新药靶点星罗棋布主要分为糖代谢脂质代谢胆固醇代谢抗炎抗纤维化五类NASH临床开发道阻且长吉利德诺华等公司在临床研究中阶段性受挫热门靶点陆续有项目步入临床后期THR-激动剂Resmetirom的III期临床FGF21类似物Efruxifermin和PPAR激动剂拉尼兰诺的II期临床同时达到两陈竹个临床终点在缓解炎症的同时改善纤维化建议关注奥贝胆酸上市申请的再医疗健康产业首席次提交和Resmetirom拉尼兰诺及Efruxifermin等产品的临床进展分析师S1010516100003接连临床突破带领NASH新药重回风口NASH领域进展值得关注近期NASH领域接连发生的热点事件将NASH新药研发重新带回风口112月甲状腺激素受体THR-选择性激动剂Resmetirom治疗NASH的III期临床达到主要终点和关键次要终点成为NASH领域首个成功的III期临床据Madrigal披露公司计划在2023年下半年向FDA提交NDA申请寻求Resmetirom的加速批准29月Akero公布的FGF21类似物EfruxiferminIIb期临床结果显示该药物可以改善41受试者肝纤维化程度刷新NASH新药有效性数据甘坛焕39月正大天晴引进Inventiva潜在NASH口服新药PPAR激动剂拉尼兰诺药品行业分析师NASH治疗临床需求巨大百亿美元市场静待花开NASH是多因素造成的代S1010522070002谢紊乱疾病也是非酒精性脂肪肝NAFLD进展成肝硬化肝衰竭或肝细胞癌等终末期肝病的关键阶段因此NASH的早发现和早治疗对于控制疾病进程尤为重要目前NASH的全球发病率超过5弗若斯特沙利文转引自派格生物招股书预计到2030年全球将有49亿NASH患者全球NASH药物市场将增长至322亿美元迄今FDA暂未批准任何NASH新药百亿美元市场虚席以待在研NASH新药靶点星罗棋布临床开发道阻且长NASH发病机制复杂在研新药主要针对糖代谢脂质代谢胆固醇代谢抗炎抗纤维化5类靶点国内NASH临床阶段在研新药30余款歌礼正大天晴东阳光众生等药企针对多种靶点展开全面布局但是NASH在研新药临床试验失败比例较高吉利德诺华等公司在临床研究中阶段性受挫NASH新药研发的难点主要在于1发病机制复杂2疗效和安全性难以平衡3肝穿病理诊断存在偏差4动物模型不能完全模拟人类NASH病理特征5疾病进程受生活方式影响较大医药行业Resmetirom三期临床取得重大突破热门靶点陆续有项目步入临床后期1评级强于大市维持代表性THR-激动剂Resmetirom最新公布的III期临床达到主要终点和次要终点能同时改善炎症和纤维化降低患者LDL-C水平12-16VK2809和歌礼制药ASC41研究进度紧随其后2法尼酯X受体FXR激动剂奥贝胆酸首战受挫Intercept公司经过对III期数据重新分析后表示近期将再次提交上市申请瘙痒副作用依然明显但疗效有所提升国内雅创医药东阳光歌礼制药正大天晴等均有项目布局3GLP-1受体激动剂司美格鲁肽NASH临床一波三折III期临床仍在持续探索4FGF21类似物Efruxifermin改善NASH患者肝脏纤维化水平为对照组2倍并且显著改善NAS评分具有同类最优Best-in-class潜力5正大天晴引进的PPAR激动剂拉尼兰诺为首个同时能改善纤维化和炎症的口服NASH新药微芯生物西格列他钠正处于临床II期6吉利德诺华辉瑞歌礼制药等积极探索NASH联合用药风险因素研发速度不及预期或研发失败产品商业化及销售不及预期市场竞证券研究报告请务必阅读正文之后第29页起的免责条款和声明医药行业创新药前沿专题20221221争加剧行业政策变化投资策略NASH领域存在大量未满足临床需求新药市场前景广阔建议密切跟踪海外临床进度领先新药项目进展同时关注深耕NASH领域的国内药企如广泛布局FXRFASNTHR-靶点单药和复方制剂的歌礼制药FXR激动剂进入II期临床阶段的东阳光靶向PPARPDE两款产品处于临床阶段的众生药业围绕糖尿病药物西格列他钠治疗NASH潜力展开探索的微芯生物瞄准FXR受体开发NASH新药的石药集团等重点公司盈利预测估值及投资评级EPSPE简称代码收盘价评级2122E23E24E2122E23E24E歌礼制药-B1672HK476-018-------15--------东阳光600673SH8660290420681023121139--众生药业002317SZ35290340450520636796859--微芯生物688321SH21810050050240616554719236--石药集团1093HK82704705105706417161413买入资料来源Wind中信证券研究部预测注除石药集团外其余均来自Wind一致预测股价为2022年12月21日收盘价港股收盘价单位为港币A股单位为人民币所有EPS单位为人民币请务必阅读正文之后的免责条款和声明2医药行业创新药前沿专题20221221目录投资聚焦5投资逻辑5风险因素5NASH新药重回风口百亿美元市场静待花开6连续多项临床突破叠加重磅BDNASH新药重回市场风口6NASH全球患病率高达5早发现早治疗是控制疾病进展的关键6现有疗法治标不治本百亿美元蓝海市场虚席以待8在研NASH新药靶点星罗棋布临床开发道阻且长9NASH新药主要针对五类靶点国内药企扎堆FXR激动剂9NASH新药临床研究荆棘遍布重点关注五大难点问题11NASH治疗谁主沉浮关注热门靶点领先项目12Resmetirom三期临床取得突破THR-靶点得到有效验证13奥贝胆酸将再次提交上市申请国内在研NASH新药扎堆FXR18GLP-1受体激动剂老药新用司美格鲁肽NASH临床一波三折20FGF1921类似物效果亮眼Efruxifermin显著改善肝纤维化21口服NASH新药拉尼兰诺疗效显著PPAR激动剂在印度上市24联合疗法提供新思路多管齐下治疗NASH27风险因素28研发速度不及预期或研发失败28产品商业化及销售不及预期的风险28市场竞争加剧的风险28行业政策变化的风险28请务必阅读正文之后的免责条款和声明3医药行业创新药前沿专题20221221插图目录图1非酒精性脂肪肝疾病进程及美国患者人数7图2全球NAFLD和NASH患者流行病学分析单位亿人8图3中国NAFLD和NASH患者流行病学分析单位亿人8图4美国临床内分泌学协会AACE发布的NAFLD临床指南8图5中华医学会发布的非酒精性脂肪肝病治疗路径8图6全球非酒精性脂肪肝相关药物市场规模单位十亿美元9图7中国非酒精性脂肪肝相关药物市场规模单位十亿元9图8NASH治疗相关的作用机制和靶点10图9遭受挫折的部分NASH新药研发项目2018-2020年11图10NASH在研新药重点靶点和项目进展13图11Resmetirom治疗NASH的作用机理14图12MAESTRO-NASH三期临床研究方案14图13Resmetirom最新三期临床达到主要终点和关键次要终点安全性良好15图14Resmetirom正在开展或已经完成的临床研究16图15Resmetirom显著降低患者MRI-PDFF和致动脉脂肪硬化脂质16图16VK2809代谢过程和IIa期主要临床数据17图17ASC41降低甘油三脂有效剂量更低17图18歌礼制药NASH产品管线18图19FXR受体分布和OCA作用机制19图20雅创医药的NASH研发管线20图21司美格鲁肽针对II期F1F3期临床达到主要终点21图22FGF19和FGF21在肝病中的作用机制22图23HARMONY研究达到改善肝纤维化的主要终点22图24HARMONY研究达到次要终点NASH症状显著缓解22图25Pegozafermin在IbIIa期临床中取得积极数据23图26KLBFGFR1c是FGF21和FGF19的常见受体24图27拉尼兰诺泛PPAR激动活性有望提高NASH疗效24图28IIb期NATIVE研究达到主要终点和关键次要终点25图29拉尼兰诺IIb期临床与其他NASH在研新药临床数据对比非头对头26图30拉尼兰诺在NATIVE研究中引起治疗组部分患者体重增加26图31代表性NASH新药III期临床终点对比27表格目录表1NAS计算方法和NASH诊断标准0-8分7表2国内处于临床阶段的NASH新药研发状态10表3REGENERATE试验首次分析数据及再分析数据对比19请务必阅读正文之后的免责条款和声明4医药行业创新药前沿专题20221221投资聚焦投资逻辑我们在当前时点关注非酒精性脂肪性肝炎non-alcoholicsteatohepatitisNASH新药主要原因包括1近期NASH领域热点事件频发Madrigal公司甲状腺激素受体THR-选择性激动剂Resmetirom治疗NASHIII期临床达到主要终点和关键次要终点成为NASH领域首个成功的III期临床Akero公司公布的EfruxiferminIIb期临床亮眼具有同类最优Best-in-class潜力正大天晴从Inventiva引入NASH口服新药拉尼兰诺在NASH临床研究频频受挫后重铸市场对于NASH新药的信心2NASH全球发病率超过5存在大量未满足临床需求治疗药物市场空间高达百亿美元但目前FDA暂未批准任何NASH新药上市3Madrigal的NASH新药Resmetirom有望在2023年下半年向FDA提交上市申请奥贝胆酸经过重新分析后Intercept公司公告表示计划在年底重新向FDA提交NASH治疗的NDA申请NASH新药时代即将到来4NASH热门靶点陆续有项目进入临床后期FGF21类似物Efruxifermin注射剂和PPAR激动剂拉尼兰诺口服同时达到FDA要求的两个临床终点降低肝脏脂肪改善肝纤维化效果显著治疗NASH潜力十足投资策略建议密切跟踪海外临床进度领先新药项目进展同时关注深耕NASH领域的国内药企如广泛布局FXRFASNTHR-靶点单药和复方制剂的歌礼制药FXR激动剂进入II期临床阶段的东阳光靶向PPARPDE两款产品处于临床阶段的众生药业围绕糖尿病药物西格列他钠治疗NASH潜力展开探索的微芯生物瞄准FXR受体开发NASH新药的石药集团等风险因素研发速度不及预期或研发失败产品商业化不及预期市场竞争加剧行业政策变化请务必阅读正文之后的免责条款和声明5医药行业创新药前沿专题20221221NASH新药重回风口百亿美元市场静待花开连续多项临床突破叠加重磅BDNASH新药重回市场风口Resmetirom治疗NASH的III期临床MAESTRO-NASH达到主要终点和关键次要终点12月19日MadrigalPharmaceuticals公开THR-选择性激动剂Resmetirom治疗NASH的III期临床MAESTRO-NASH肝穿数据在80mg和100mg两个剂量下NAS下降超过2分的比例至少一个阶段纤维化改善比例均显著超过安慰剂组达到主要终点和关键次要终点成为NASH领域首个成功的III期临床Madrigal公司表示计划在2023年下半年向FDA提交NDA申请寻求Resmetirom的加速批准Akero创新疗法Efruxifermin树立NASH临床新里程碑9月14日美国biotech公司AkeroTherapeutics宣布其自主研发的NASH创新疗法Efruxifermin曾用名AKR-001在IIb期临床研究名为HARMONY中取得突破给药24周后Efruxifermin可以显著改善NASH患者的肝纤维化情形改善幅度为对照组的2倍这项结果是目前看到最好的NASH临床数据在失败案例频发的NASH治疗领域树起了新的里程碑正大天晴授权引进NASH口服药拉尼兰诺9月22日正大天晴与Inventiva签订许可协议将在中国大陆香港澳门台湾大中华区开发生产并商业化潜在Best-in-classNASH口服治疗药物拉尼兰诺Lanifibranor根据许可协议正大天晴将向Inventiva支付1200万美元的首付款及最高不超过4000万美元的潜在临床及注册里程碑付款产品在大中华区获批后还将支付额外商业化里程碑和大中华区销售净额的分层提成近期接连公布的临床突破及重磅BD项目将NASH新药研发再次带回风口除了ResmetiromIII期临床取得成功之外经过对奥贝胆酸REGENERATE关键III期临床数据重新分析后Intercept公司计划在近期重新向FDA提交NASH治疗的NDA申请综合以上因素我们建议在这个时点关注NASH新药研发进展NASH全球患病率高达5早发现早治疗是控制疾病进展的关键NASH是肝疾病恶性进展的关键节点超15NASH患者发生肝硬化非酒精性脂肪性肝炎nonalcoholicsteatohepatitisNASH是非酒精性脂肪肝non-alcoholicfattyliverdiseaseNAFLD的严重形式病理学特征为肝细胞脂肪变性和气球样变合并小叶内炎症和细胞外周纤维化由于NASH阶段慢性炎症和肝纤维化将造成患者肝脏不可逆受损其被认为是进展成肝硬化cirrhosis肝衰竭或肝细胞癌等终末期肝病的关键阶段根据派格生物招股书NAFLD患者随访10-20年肝硬化发生概率为06-3而NASH患者10-15年内肝硬化概率高达15-25因此在NASH阶段使用药物干预对于控制疾病进程尤为重要请务必阅读正文之后的免责条款和声明6医药行业创新药前沿专题20221221图1非酒精性脂肪肝疾病进程及美国患者人数资料来源ModelingtheepidemicofnonalcoholicfattyliverdiseasedemonstratesanexponentialincreaseinburdenofdiseaseChrisEstesetaldoi101002hep29466肝穿刺为NASH临床研究的必要检测手段医生处方或可依据血液学指标NASH的早期发现和及时治疗非常关键肝穿刺活检是NASH等肝脏疾病诊断的金标准但由于创伤性较大不易被患者接受医生也在尝试影像学和血液学综合指标来进行无创诊断例如MRI-PDFF磁共振成像质子密度脂肪含量测定或生化指标检测肝脏脂肪FibroScan检测纤维化等非侵入性评估方案目前肝穿刺是NASH临床研究的必要检测手段但未来有药物上市后医生处方或许可以仅参照患者血液学指标肝穿病理学常规包括NAS评分和纤维化分期两项指标肝穿刺病理学诊断常规进行NAFLD活动度积分NAFLDactivityscoreNAS和肝纤维化分期NAS为半定量评分系统肝细胞脂肪变小叶内验证和肝细胞气球样变三个项目加和得到NAS评分NAS4分可诊断为NASH根据2021年EuropeanAssociationfortheStudyoftheLiverEASL会议NASH肝纤维化分期包括F1-F4四个阶段近50NASH患者处于F1阶段一般不需药物治疗F23患者占比约35是药物治疗的黄金阶段F4阶段患者发生肝硬化而此前三个阶段一般不经历明显疾病症状表1NAS计算方法和NASH诊断标准0-8分项目0分1分2分3分肝细胞脂肪变55-3334-6666小叶内验证20倍无2个2-4个4个镜计数坏死灶肝细胞气球样变无少见多见-三个项目加和得到NASNAS3分可排除NASHNAS4分可诊断NASH两者之间有NASH可能规定不伴有小叶内炎症气球样变和纤维化但肝脂肪变33者为非酒精性单纯性脂肪肝NAFL脂肪变达不到此程度者仅称为肝细胞脂肪变资料来源非酒精性脂肪性肝病诊疗指南2010年修订版中信证券研究部NASH患病率超52020年全球患者数达35亿根据派格生物招股书全球约有14成年人患有NAFLD如果不进行早期干预治疗约10-20的单纯性脂肪肝将产生炎症反应转化为NASH根据弗若斯特沙利文报告转引自派格生物招股书全球NAFLD患者预计将从2020年176亿增长至2030年243亿人全球NASH患者将从2020年的35亿增长至2030年的49亿人中国NAFLD患者2020年接近2亿人将以更快的增请务必阅读正文之后的免责条款和声明7医药行业创新药前沿专题20221221长速度在2030年达到28亿人NASH患者在2020年为3870万人2030年预计将达到5550万人图2全球NAFLD和NASH患者流行病学分析单位亿人图3中国NAFLD和NASH患者流行病学分析单位亿人NAFLD全球NASH全球NAFLD中国NASH中国30302525202015151010505000资料来源弗若斯特沙利文转引自派格生物招股书含预测中资料来源弗若斯特沙利文转引自派格生物招股书含预测中信证券研究部信证券研究部现有疗法治标不治本百亿美元蓝海市场虚席以待NASH对症疗法效果有限患者肝纤维化无法改善目前医学界普遍认为NAFLD不是一种疾病一般采用控制饮食和多运动来逆转疾病而针对NASH患者海外临床主要采用对症支持疗法一些老药如维E二甲双胍和己酮可可碱等在一些欧美小样本量的临床试验中被证实对NASH有效在欧洲和日本的临床指南里被推荐用于NASH治疗此外部分西方NASH患者也会做缩胃减肥手术但是对于肝纤维化程度不会有改善中华医学会发布的非酒精性脂肪性肝病防治指南2018更新版也指出在我国NASH患者可以选择减肥手术或者代谢综合征相关药物通过间接治疗降低心血管疾病风险图4美国临床内分泌学协会AACE发布的NAFLD临床指南图5中华医学会发布的非酒精性脂肪肝病治疗路径资料来源AmericanAssociationofClinicalEndocrinologyClinical资料来源非酒精性脂肪性肝病防治指南2018更新版转引自派PracticeGuidelinefortheDiagnosisandManagementof格生物招股书NonalcoholicFattyLiverDiseaseinPrimaryCareandEndocrinologyClinicalSettingshttpsdoiorg101016jeprac02203010s请务必阅读正文之后的免责条款和声明8医药行业创新药前沿专题20221221FDA尚未批准NASH新药百亿美元市场虚席以待迄今FDA尚未批准用于治疗NASH或NAFLD治疗的药物全球仅有一款新药SaroglitazarMagnesium在印度获批该药NASH适应症在美国尚处于2期临床阶段NASH患者人数众多并且疾病不可逆转理应终身服药因此NASH新药的研发具有十分广阔的市场前景据弗若斯特沙利文报告转引自派格生物招股书全球非酒精性脂肪肝病相关药物的市场规模2020年约19亿美元预计将快速增长至2030年的322亿美元在我国非酒精性脂肪肝患病率已超过全球患病率相关药物市场规模预计将从2020年的7亿元增长至2030年355亿元人民币2020-2025和2025-2030年间的复合年增长率分别为37和614图6全球非酒精性脂肪肝相关药物市场规模单位十亿美元图7中国非酒精性脂肪肝相关药物市场规模单位十亿元35322403552883035253025253207252015920174151071510910691042615192229325070809111600资料来源弗若斯特沙利文转引自派格生物招股书含预测资料来源弗若斯特沙利文转引自派格生物招股书含预测中中信证券研究部信证券研究部在研NASH新药靶点星罗棋布临床开发道阻且长NASH新药主要针对五类靶点国内药企扎堆FXR激动剂NASH发病机制复杂在研新药主要针对糖脂代谢抗炎抗纤维化等靶点NASH是多因素造成的代谢紊乱疾病最广泛接受的病理解释为二次打击假说即由胰岛素抵抗叠加之后的炎症和氧化应激反应造成当前全球NASH新药在研项目仍然主要集中在小分子多肽和单抗等传统药物ArrowheadIonis和Alnylam公司也在探索多款RNA疗法被广泛研究的NASH靶点主要分为5类分别是1针对脂质代谢的靶点包括PPARFGF1921FASN2糖代谢靶点GLP-1FGF21等3胆固醇代谢靶点THR-FXRFGF194抗炎靶点CCR25和ASK15抗纤维化靶点如ASK1LOXL-2Gal-3等请务必阅读正文之后的免责条款和声明9医药行业创新药前沿专题20221221图8NASH治疗相关的作用机制和靶点资料来源TheRacetoBashNASHEmergingTargetsandDrugDevelopmentinaComplexLiverDiseaseFAnthonyRomeroetalJMedChem20206350315073国内NASH临床阶段在研新药30余款歌礼正大天晴东阳光众生等全面布局据Insight数据库统计国内处于临床阶段的NASH药物共32款其中25款为国内药企负责开发研究靶点琳琅满目FXR激动剂扎堆明显歌礼制药在FXRFASN和THR-均有布局进展最快的处于临床II期正大天晴针对FXRFGF21等靶点布局的3款产品正在进行临床I期研究东阳光和众生药业各有2款产品进入临床阶段微芯生物的PPAR抑制剂西格列他钠也在开展II期临床探索用于NASH治疗的潜能表2国内处于临床阶段的NASH新药研发状态靶点药品成分研发机构NASH在研状态相关适应症在研状态HPG1860雅创医药华东医药临床II期-HEC96719东阳光临床II期NAFLD临床I期LMB763诺华制药临床II期Tropifexor诺华制药临床II期NAFLD肝纤维化临床II期FXRASC42歌礼制药临床I期-TQA3526正大天晴临床I期-XZP-5610四环医药轩竹生物临床I期-SYHA1805石药集团临床I期-西格列他钠微芯生物临床II期-PPARZSP0678众生药业临床I期-Cotadutide阿斯利康MedImmunePharma临床IIIII期NAFLD临床II期GCGRGLP1RBI456906勃林格殷格翰ZealandPharma临床II期NAFLD临床II期TB001图微安创批准临床肝纤维化临床I期TERN-201拓臻生物礼来制药Terns临床I期-AOC3TT-01025LG化学药捷安康临床I期NAFLD临床I期FASNDenifanstat歌礼制药SagimetBiosciences临床II期NAFLD临床III期THR-ASC41歌礼制药临床II期NAFLD临床I期DGAT2Ervogastat辉瑞制药临床II期肝纤维化临床II期ACCaseClesacostat辉瑞制药临床II期NAFLD肝纤维化临床II期SGLT2SGLT1Licogliflozin诺华制药临床II期肝纤维化临床II期请务必阅读正文之后的免责条款和声明10医药行业创新药前沿专题20221221靶点药品成分研发机构NASH在研状态相关适应症在研状态PDEZSP1601众生药业药明康德临床III期-FGF21AP025正大天晴安源医药临床I期-ASK1GST-HG151广生堂临床I期肝纤维化批准临床IKKHPN-01赫普化医药Hepanova临床I期-ACCase贝诺司他圣和药业临床I期NAFLD肝纤维化临床I期ENN0403轶诺浙江药业临床I期-TQA3563正大天晴临床I期-HS-10356翰森制药批准临床NAFLD临床I期未知HEC138671东阳光批准临床-BC0306山东丹红制药批准临床-GH509QuotientSciences成都强新生物科技批准临床NAFLD批准临床WXFL50010210青岛黄海制药批准临床NAFLD批准临床资料来源Insight数据库中信证券研究部注截至2022年10月15日NASH新药临床研究荆棘遍布重点关注五大难点问题NASH新药研发项目频频折戟临床获益难以实现尽管NASH在研新药众多且多针对不同机制的靶点发挥作用但是新药II期和III期临床失败比例较高2020年曾经被认为是最有希望成为第一个NASH新药的FXR激动剂奥贝胆酸上市申请被FDA拒绝推测原因为相对安慰剂疗效不够显著且副作用明显吉利德诺华Genfit和Albireo等公司也纷纷在NASH研究中遭遇挫折图9遭受挫折的部分NASH新药研发项目2018-2020年资料来源药时代httpswwwdrugtimescn20200918d24daf450b加速审批只适用于非肝硬化NASHFDA要求至少达到一个替代终点FDA指南要求将非肝硬化F2F3和代偿期肝硬化F4分开并规定加速审批只适用于非肝硬化NASH此外FDA明确提出NASH临床需要提供肝穿病理数据并且只有在II期临床中获得52周肝穿数据的候选药物才能开展III期临床FDA对于新药临床批准要求的两个替代终点包括穿刺病理NASHresolution炎症0-1分气球样变0分脂肪变不增加且纤维化不恶化或纤维化改善至少1级且NASH不恶化其中一个达到就可以有条件获批目前国内临床标准与美国一致欧洲EMA要求两个终点都达到才能批准从失败的临床经验总结来看NASH新药研发的主要难点包括请务必阅读正文之后的免责条款和声明11医药行业创新药前沿专题202212211NASH发病机制的复杂性NASH是多种风险因素多种细胞类型和多种组织器官平行相互作用的结果这些生物信号通路相互交织互为因果靶向其中一个通路或靶点或许不足以产生疗效2疗效与安全性的平衡把控炎症和免疫的药物调控需要维持一个恰到好处的平衡对于NASH这样的慢性病一般需要系统给药疗效与安全性的平衡很难把握3肝穿病理诊断存在偏差目前肝活检仍是NASH临床研究队列患者入组治疗终点评价的金标准其他无创诊断结果被认为与疾病进展相关性不高目前只能用于探索性临床但是肝脏活检涉及取样偏差主观读片的偏差等人为因素可能会影响NASH临床研究的患者入选分组和疗效评价4动物模型不能完全模拟人类NASH病例特征NASH的临床表型十分复杂往往与糖尿病肥胖心血管等疾病共存且实验动物的个体差异较大很难找到同时模拟人类NASH病理特征发病机制和并发症的完美模型因此在临床开发中NASH新药频频受挫FDA指南强调正确的NASH动物模型应该反映药物的具体作用机制5疾病进程受生活方式影响较大NASH的疾病进程受生活方式影响较大病人调整生活习惯后会影响肝脂变性和纤维化进程这可能是几个临床失败案例中安慰剂组数据好于给药组的原因NASH治疗谁主沉浮关注热门靶点领先项目虽然临床研发难度较大但目前广受关注的NASH靶点也陆续有在研项目步入临床后期阶段例如THR-激动剂ResmetiromFGF21类似物EfruxiferminPPAR激动剂拉尼兰诺等创新疗法临床数据亮眼FXR激动剂奥贝胆酸通过数据再分析计划再次提交上市申请GLP-1激动剂司美格鲁肽全力推进NASH临床在这一章我们将详细介绍受到广泛关注的靶点和重点项目请务必阅读正文之后的免责条款和声明12医药行业创新药前沿专题20221221图10NASH在研新药重点靶点和项目进展资料来源各公司公告中信证券研究部Resmetirom三期临床取得突破THR-靶点得到有效验证THR-激动剂有效促进肝脏脂肪代谢Resmetirom三期临床获得成功THR-是在甲状腺激素受体THR肝脏中表达的主要类型THR-激动剂能够调节线粒体活性促进肝脏脂肪的分解因此THR-高选择性激动剂被认为可以通过发挥能量代谢调节作用达到治疗NASH的效果根据Insight数据库Madrigal公司的ResmetiromMGL-3196是目前在NASH适应症上研发进展最快的THR-激动剂III期临床达到主要终点VikingTherapeutics开发的VK2809正在进行IIb期研究歌礼制药的ASC41目前进度全球排名第三正在进行II期患者入组请务必阅读正文之后的免责条款和声明13医药行业创新药前沿专题20221221图11Resmetirom治疗NASH的作用机理资料来源Madrigal公司官网Resmetirom最新顶线数据近日公布三期临床达到两个主要终点和关键次要终点Madrigal公司在12月19日公布了另外一项全球多中心关键性III期研究MAESTRO-NASH的52周肝穿数据标志着NASH治疗领域的重大突破该临床研究于2019年启动入组约2000名具有3项代谢风险因素肝穿NAS4MRI-PDFF检测肝脂8的NASH患者其中纤维化F1阶段患者占比15F3阶段超过50剩余为F2患者患者按照111随机接受Resmetirom80mg100mg或者安慰剂治疗研究目前仍在进行中约1000名患者已参与第52周肝穿数据分析之后患者将继续完成54个月的研究临床主要终点是治疗第52周NAS减少2分且纤维化没有恶化或者是纤维化至少改善一个阶段且NAS无恶化关键次要终点为第24周低密度脂蛋白胆固醇LDL-C水平降低第54个月的终点是临床结局事件包括组织学证据活检显示肝硬化肝功能代偿肝移植或者全因死亡率图12MAESTRO-NASH三期临床研究方案资料来源Madrigal公司官网请务必阅读正文之后的免责条款和声明14医药行业创新药前沿专题20221221Resmetirom降低患者LDL-C水平12-16给药剂量下安全性良好根据Madrigal公司公布的顶线数据共有超过1000名患者参与了第52周数据分析Resmetirom在80mg和100mg两个剂量下同时达到两个主要替代终点即NAS下降超过2分且纤维化没有恶化26-30vs10或者至少一个阶段纤维化改善且NAS没有恶化的比例24-26vs14均显著超过安慰剂组关键次要终点方面两个剂量药给药组在第24周的LDL-C降低12-16显著高于安慰剂组增加1安全性方面两个给药剂量下Resmetirom均表现出良好的安全性因不良事件而中止研究的比率较低给药组常见不良事件与此临床研究中发现一致主要为治疗开始时普遍轻度和短暂性腹泻和轻度恶心图13Resmetirom最新三期临床达到主要终点和关键次要终点安全性良好资料来源Madrigal公司官网2022年初Madrigal公司也公布了Resmetirom一项双盲安慰剂对照III期研究MAESTRO-NAFLD-1的非肝穿临床数据这项时长52周的研究共入组969名脂肪肝患者随机分为Resmetirom80mg100mg或安慰剂三组并平行增加了一组开放标签的非肝硬化NASH患者n171Resmetirom100mg有效性通过MRI-PDFF评分进行评估请务必阅读正文之后的免责条款和声明15医药行业创新药前沿专题20221221图14Resmetirom正在开展或已经完成的临床研究资料来源Madrigal公司官网Resmetirom在非肝穿III期临床中降低MRI-PDFF评分超40据Madrigal公司公布的数据MAESTRO-NAFLD-1研究达到安全性的主要终点最常见的不良反应事件是轻微腹泻100mg312安慰剂138和排便频率增加关键次要终点方面80mg和100mg剂量组经过16周治疗MRI-PDFF分别降低41和48安慰剂组降低6在第24周时给药组患者的致动脉脂肪硬化脂质包括低密度脂蛋白胆固醇LDL-C载脂蛋白ApoB和甘油三酯水平都有显著降低作为首个不依赖于肝活检来评价药效的III期临床MAESTRO-NAFLD-1积极结果有望帮助加速非侵入性图像和生物标记物检测在NASH新药研发中的应用图15Resmetirom显著降低患者MRI-PDFF和致动脉脂肪硬化脂质20080100mgOL100mg80mg安慰剂10000-17-01-21-100-60-127-200-146-144-166-195-210-220-215-300-250-400-410-430-500-480-490-480-600-530MRI-PDFF16周MRI-PDFF52周LDL-C24周ApoB24周甘油三酯资料来源Madrigal官网中信证券研究部VK2809降低MRI-PDFF评分50在高风险人群中依然有效VikingTherapeutics开发的THR-激动剂VK2809是一种口服小分子前药进入人体后被CYP3A4酶主要表达在肝脏切割成活性形式实现药物活性成分在肝脏的靶向递送根据公司公布的一项IIa期临床数据治疗12周时与安慰剂组相比VK2809高剂量给药组的NASH患请务必阅读正文之后的免责条款和声明16医药行业创新药前沿专题20221221者LDL-C水平有明显降低10mgQOD-18910mgQD-183MRI-PDFF评分显示相比于基线水平给药组患者肝脏脂肪水平降低约50且独立于高ALTBMI等风险因素目前公司正在开展一项IIb期临床进一步探索VK2809治疗NASH的潜力图16VK2809代谢过程和IIa期主要临床数据资料来源VikingTherapeutics官网歌礼制药ASC41有效剂量更低I期临床降脂效果显著歌礼制药自主研发的THR-选择性激动剂ASC41正在进行全球II期临床10月初首例患者入组目前研究进度全球排名第三是国内首个也是唯一进入临床的THR-激动剂II期试验采用肝活检作为评价指标计划在2023年下半年完成180名患者入组入组标准临床方案设计及指标均与Madrigal成功的III期临床抑制且给药剂量显著低于Resmetirom高剂量组4mg每日一次vs100mg每日一次在I期临床中接受ASC4110mg每日一次给药受试者LDL-C和甘油三酯等指标显著下降且ASC41实现甘油三酯降低30以上所需剂量为1mg远小于Madrigal和Viking公司曾公开披露的THR-激动剂所需剂量分别是50mg和25mg图17ASC41降低甘油三脂有效剂量更低资料来源EASL2021ResmetiromMGL-3196forthetreatmentofnon-alcoholicsteatohepatitisamulticentrerandomiseddouble-blindplacebo-controlledphase2trialDOIhttpsdoiorg101016S0140-67361932517-6APhaseIbStudytoEvaluatetheSafetyTolerabilityandPharmacokineticsofASC41aTHR-Agonistfor28-daysinOverweightandObeseSubjectswithElevatedLDL-CaPopulationwithCharacteristicsOfNAFLDThelivermeeting2021中信证券研究部请务必阅读正文之后的免责条款和声明17医药行业创新药前沿专题20221221歌礼制药NASH治疗全方位布局FASN激动剂将在AASLD上公布II期非肝穿数据除了THR-外针对NASH治疗歌礼制药在法尼醇X受体FXR和脂肪酸合成酶FASN两个靶点的单药和双靶点复方制剂也有布局公司从Sagimet买入FASN激动剂ASC40Denifanstat大中华区权益在今年8月份完成IIb期临床FASCINATE-2180个病人入组Sagimet在11月公布了良好的中期数据公司计划在2023年第四季度读出完整的活检数据口服小分子ASC42靶向FXR被美国FDA纳入快速通道目前已经完成I期临床THR-FXR双靶点复方制剂在美国完成I期临床药代动力学和安全性与单药相当图18歌礼制药NASH产品管线资料来源歌礼制药官网奥贝胆酸将再次提交上市申请国内在研NASH新药扎堆FXRFXR激动剂广泛用于肝脏代谢疾病奥贝胆酸一路领先但历经挫折FXR法尼醇X受体是一种在肝脏肠肾和脂肪组织中发现的核受体参与胆汁酸bileacid代谢炎症纤维化糖脂代谢等消化和吸收过程FXR激动剂被广泛研究用于治疗肝脏代谢疾病Intercept公司的奥贝胆酸ObeticholicacidOCA是天然FXR配体鹅去氧胆酸CDCA的半合成衍生物可通过激活FXR抑制胆汁酸合成用于NASH治疗OCA曾获批用于原发性胆汁性肝硬化PBC治疗在NASH治疗领域一路领先2015年被FDA授予NASH治疗突破性药物资格也是全球首个在关键III期研究中取得成功的NASH新药但上市之路前途未卜请务必阅读正文之后的免责条款和声明18医药行业创新药前沿专题20221221图19FXR受体分布和OCA作用机制资料来源Intercept官网奥贝胆酸首次上市申请被FDA拒绝原因为组织学终点数据获益具有不确定性2020年6月OCA治疗NASH引起的肝纤维化的首次上市申请被FDA拒绝完全回应函CRL此次申请基于一项III期临床REGENERATE研究结果该试验将经过肝脏活检证实的NASH肝纤维化患者随机分配接受安慰剂OCA10mgd或25mgd治疗第18个月的再次活检数据显示OCA25mgd组肝纤维化程度至少改善1级且NASH没有恶化的患者比例相对于安慰剂组有统计学意义231vs119p00002同时OCA也暴露出安全性风险25mgd剂量组中超过一半受试者出现皮肤瘙痒部分患者LDL升高FDA认为该中期组织学终点数据带来的获益仍具有不确定性所以建议继续长期临床研究补充REGENERATE研究中后期分析数据2年后再分析疗效显著性略有提高瘙痒和LDL升高风险依旧公司计划在2022年底前再次提交上市申请2022年7月Intercept宣布共识小组对数据对奥贝胆酸REGENERATE关键III期的中期数据再分析结果积极相对于首次公布的数据再分析数据仅从单一终点分析OCA25mgd组在18个月时肝纤维化程度至少改善1级且NASH没有恶化的比例相对于安慰剂组显著性稍有增加224vs96p00001截至再分析结果公布近千名患者用药长达4年瘙痒仍是最主要的副作用OCA25mg55安慰剂24LDL升高和肝脏安全性事件在25mg高剂量组中发生概率更高根据Intercept公告公司计划根据再分析数据在2022年底前重新提交OCA用于NASH引起肝纤维化的新药申请表3REGENERATE试验首次分析数据及再分析数据对比数据类型2020年首次意向治疗人群18个月活检数据分析2022年公布的再次分析结果OCA25mgdvsOCA10mgdvs安慰剂OCA25mgdvsOCA10mgdvs安慰剂临床疗效18个月纤维化改善23vs18vs12纤维化至少改善一个阶段且NASH没有恶化NASH缓解且纤维化无恶化117vs112vs80224vs141vs9625mgd剂量组55患者出现皮肤瘙痒轻度肝脏安全事安全性25mgd剂量组约51患者出现皮肤瘙痒件发生率更高部分患者出现用药相关LDL升高和胆结石资料来源六日行研社转引自健康界中信证券研究部请务必阅读正文之后的免责条款和声明19医药行业创新药前沿专题20221221奥贝胆酸针对代偿性肝硬化患者III期临床失败安全性问题由来已久再申请前途未卜2022年9月底公司宣布OCA的另外一项III期临床REVERSE研究失败该研究主要针对NASH引起的代偿性肝硬化患者n919中期分析活检结果显示18个月后研究没有达到组织学至少改善1级且NASH没有恶化的主要终点高剂量给药组有更高的瘙痒胆结石和肝脏安全事件发生率其实OCA早期已暴露出安全性问题2018年FDA在OCA说明书中加上黑框警告强调在中度和重度肝损害的患者中奥贝胆酸会有肝失代偿及肝衰竭的风险因此OCA再次申请是否能够获批目前仍是前途未卜瘙痒为FXR激动剂通病诺华停止单药研究转向复方制剂诺华的Tropifexor是FXR的非胆汁酸激动剂根据诺华在AASLD2020上汇报的II期临床FLIGHT-FXR研究活检数据在治疗48周时虽然实验组患者MRI-PDFF打分ALT水平和体重相对于安慰剂组降低显著但是NASHresolution和纤维化改善效果不明显200微克剂量组瘙痒比例甚至高达69诺华随后终止了单药的临床研究转向Tropifexor和licogliflozinSGLT12抑制剂联用策略正在开展NASHII期临床国内在研FXR激动剂扎堆最快处于II期临床阶段国内处于NASH临床开发阶段的FXR激动剂包括雅创医药与华东医药合作的HPG18602021年12月启动美国IIa期临床东阳光的HEC96719II期歌礼制药的ASC42I期正大天晴的TQA3526I期四环医药的XAP-5610I期和石药集团的SYHA1805I期等目前暂未有临床数据公布图20雅创医药的NASH研发管线资料来源雅创医药官网GLP-1受体激动剂老药新用司美格鲁肽NASH临床一波三折GLP-1受体激动剂被广泛研究用于糖尿病和NASH治疗司美格鲁肽针对NASH展开多项临床胰高血糖素样肽-1GLP-1受体激动剂属于肠促胰岛素类似物目前主要用于糖尿病治疗也是一种广受关注的NASH新药类型能够改善NASH患者的肝脏脂肪含量GLP-1受体激动剂代表产品为诺和诺德公司的司美格鲁肽Semaglutide已经作为2型糖尿病药物获批其用于治疗NASH获得美国和中国的突破性疗法认证目前仍在开展多项针对NASH的临床研究司美格鲁肽针对NASH伴F1-F3纤维化II期研究数据积极针对F4期II期临床受挫在一项为期72周的合并F1F3期肝纤维化的NASH患者II期临床试验NCT02970942中每日1次皮下注射司美格鲁肽04mg可以获得NASHresolution且纤维化无恶化的患者比例显著更高59vs17P0001但是纤维化改善且NASH无恶化比例没有显示出组间显著差异没有达到研究的次要终点此外根据2022年6月诺和诺德在2022年欧洲肝脏研究学会EASL上更新的另一项针对代偿性肝硬化NASH患者F4的II请务必阅读正文之后的免责条款和声明20