HIF信号通路的生理功能
　　缺氧（组织氧合不足状态）是实体瘤侵袭性表型的关键特征之一，细胞对缺氧的应答主要由缺氧诱导因子（HIFs）调控。HIF是一类介导适应性转录反应的转录因子，通过激活下游靶基因的转录，促进肿瘤增殖、血管生成、转移及耐药性形成，从而在肿瘤进展中发挥核心作用。
　　 VonHippel-Lindau（VHL）综合征是一种罕见的常染色体显性遗传病，由抑癌基因VHL突变引起，全球约有20万人患病。VHL基因编码的pVHL蛋白（含α和β结构域）是E3泛素连接酶复合物的关键组分，其肿瘤抑制功能主要通过调控缺氧诱导通路实现。
　　在常氧条件下，脯氨酸羟化酶（PHD）介导HIF-α亚基（包括HIF-1α和HIF-2α）的脯氨酸残基羟化；经羟基化修饰的HIF-α随后与pVHL的β结构域结合，通过VCB复合物介导多聚泛素化，最终被蛋白酶体降解。
　　在缺氧或假性缺氧（如VHL功能缺失）状态下，PHD失活导致HIF-α无法被羟化，进而逃避pVHL识别及泛素-蛋白酶体降解。累积的HIF-α与结构性表达的HIF1β（ARNT）异二聚化，形成有转录活性的HIF复合物（HIF-1或HIF-2），转位入核后结合缺氧反应元件（HRE），驱动下游靶基因的表达。目前发现受到HIF调节的RNA超过7000种，涉及肿瘤发生的各个阶段，其中VEGF的上调可诱导适应性血管生成。
　　风险提示
　　临床进度不达预期
　　竞争格局变动
　　销售不及预期