第三代EGFRTKI已成为晚期EGFR突变NSCLC一线标准疗法。EGFRTKI的发展从第一代到第三代，持续推动晚期EGFR突变非小细胞肺癌（NSCLC）患者生存期的延长。目前第三代EGFRTKI凭借其卓越的疗效与良好的安全性，已成为该群体一线治疗的标准方案。第一代TKI（如吉非替尼、厄洛替尼）通过可逆性地作用于EGFR酪氨酸激酶结构域的ATP结合位点，抑制EGFR自磷酸化及下游信号通路，将中位无进展生存期（mPFS）从传统铂类化疗的4–6个月提升至9–13个月。第二代TKI（如阿法替尼、达可替尼）则通过与ERBB家族不可逆结合，进一步将mPFS延长至11–14个月。第三代TKI能够选择性抑制常见EGFR突变及T790M耐药突变，在临床研究中取得18.9–22.1个月的mPFS，显著优于前两代药物。在安全性方面，第三代TKI对野生型EGFR的影响较小，皮疹、腹泻等不良事件发生率较低，展现出更好的耐受性。总体来看，每一代EGFRTKI的疗效均呈现出相应的“平台期”特征，而第三代药物在整体生存获益上实现突破，目前已成为晚期EGFR突变NSCLC一线治疗的首选。
　　第三代EGFRTKI国内外市场规模放量及市占率持续提升。2024年国内EGFRTKI市场规模突破200亿元，三代EGFRTKI占比高达88%。作为首个获批的第三代EGFRTKI，奥希替尼自2015年在美国加速获批以来，全球销售额持续增长。2024年其全球销售额达65.8亿美元，从区域分布来看，奥希替尼美国市场贡献全球销售额42.0%，欧洲市场占19.8%，新兴市场（包括中国）占26.7%，奥希替尼在EGFR突变非小细胞肺癌（NSCLC）一线治疗中的优势，是其商业成功的基础。国内市场来看，2024年中国EGFRTKI市场总销售额突破204.4亿元，同比增长19.5%。其中第三代EGFRTKI（包括奥希替尼、阿美替尼、伏美替尼等）贡献了179.9亿元，占整体市场的88%，标志着三代药物已确立市场核心地位。
　　三代EGFRTKI耐药后疗法亟需破局，国内第四代EGFRTKI、双抗、ADC等方案积极探索。尽管第三代EGFRTKI在疗效和安全性方面表现优异，但耐药性的出现仍会导致疾病进展。接受第三代药物治疗的患者，其耐药机制较为复杂，主要包括EGFR依赖性机制（如EGFRC797S突变、T790M丢失等）以及EGFR非依赖性机制（如Met扩增、HER2扩增等替代信号通路的激活）。数据显示在二线和一线使用奥希替尼治疗后出现疾病进展的患者中，分别约有14%和7%发生C797S耐药突变。为克服EGFRTKI耐药，目前主要的研究方向包括：（1）开发针对EGFR依赖性耐药突变的第四代EGFRTKI小分子药物，目前整体仍处于早期探索阶段；（2）针对替代信号通路激活，已有EGFR/c-Met双抗（如埃万妥单抗）及c-Met ADC等药物取得重要突破；（3）针对未明确的耐药机制，目前布局的策略包括TROP2 ADC、HER3 ADC、免疫检查点抑制剂联合抗血管生成药物及化疗、PD-1/VEGF双抗等。在第三代EGFRTKI耐药后的联合治疗、双抗及ADC药物的探索中，国内药企正扮演越来越重要的角色，地位日益凸显。
　　投资建议：肺癌作为全球及国内最常见的恶性肿瘤之一，2024年全球新发病例约260万，其中中国新发约115万例。在非小细胞肺癌（NSCLC）中，EGFR突变是主要基因亚型，尤其值得关注的是其在亚洲人群中的高发情况—约50%的NSCLC患者携带EGFR激活突变，显著高于白种人（10–20%）。这一庞大患者群体推动了三代EGFRTKI药物的快速放量，同时，针对三代TKI耐药后的治疗策略也已成为研发热点，当前布局方向包括免疫联合抗血管治疗、第四代EGFRTKI、ADC、双抗及双抗ADC等多元路径。（1）三代EGFRTKI的持续放量：重点关注翰森药业（阿美替尼）及艾力斯（伏美替尼）等已上市品种的市场渗透与销售增长。（2）ADC与双抗类药物进展：科伦博泰TROP2 ADC全球及国内注册临床进展；百利天恒EGFR/HER3双抗ADC（已进入临床Ⅲ期）；康方生物/SUMMITPD-1/VEGF双抗；三生制药/辉瑞PD-1/VEGF双抗；信达生物在PD-1/IL2 IO2.0及ADC领域的多元布局；映恩生物多款ADC管线的研发进展等。（3）第四代EGFRTKI的研发突破：关注迪哲医药、翰森制药、和誉医药等在四代TKI领域临床进展。
　　风险提示：临床开发候选药物相关风险；新药上市放量不及预期相关风险；知识产权相关风险；国家政策相关风险；宏观环境相关风险等