◆ AD患者人群庞大，市场前景广阔。阿尔茨海默病（AD）是最常见的痴呆类型，轻度认知障碍（MCI）是介于认知正常和AD痴呆的中间阶段，具有向AD痴呆转归的高可能性。WHO报告显示，目前全球约有5000万痴呆症患者，其中60%-80%为AD患者。2022年美国65岁以上的AD患者约有650万，并且预计到2060年将增长至1380万。中国流行病学调查显示，中国60岁以上人口中AD患者约为983万人，MCI患者约为3877万人。
　　◆ AD领域新药研发难度极大，近期AD领域单抗药物研发进展不断。自2003年以来美国仅有Aduhelm一款AD新药获批，且疗效具有争议，商业化未获成功。近期AD领域单抗药物研发进展不断，极大提振了AD领域创新药研发信心和预期。2022年9月，卫材/渤健公布了其Aβ单抗仑卡奈单抗治疗阿尔兹海默病的III期临床Clarity AD的试验结果，基于这一结果，2023年7月6日，FDA批准了仑卡奈单抗在美国完全获批，仑卡奈单抗成为了20年来首款获得FDA完全批准的AD新疗法。目前仑卡奈单抗已向中国药监局提交了上市申请，并落地海南博鳌乐城国际医疗旅游先行区。2023年7月17日，礼来在阿尔茨海默病协会国际会议上发布了Aβ单抗Donanemab的III期临床试验TRAILBLAZER-ALZ 2完整结果，基于这一结果，礼来已于2023年Q2向FDA提交了上市申请。目前Donanemab在中国处于III期临床阶段。
　　◆关注国内AD新药研发进展，国产创新药阶梯式布局。目前，在国内已经进入临床阶段的针对AD的新药共有34款；处于III期及以后的产品以进口产品为主，并聚焦在Aβ靶点，包括渤健/卫材的仑卡奈单抗，礼来的Donanemab和Remternetug，渤健的Aducanumab，罗氏的克瑞珠单抗和甘特珠单抗；此外还有BACE1靶点的两款药物，礼来/阿斯利康的Lanabecestat和卫材的Elenbecestat。国产新药中：绿谷制药的甘露特纳已获批上市；长春华洋/通化金马的八氢氨吖啶已处于III期临床；处于II期临床的有康缘药业、先声药业、海正药业等公司的产品；处于I期临床的有先声药业、东阳光、恒瑞医药、新华制药等公司的产品；批准临床的有信立泰、石药集团百克生物等公司的产品。
　　◆ AD研发进展有望进一步催化需求，全球生物大分子CDMO供需格局预期持续向好。AD人群庞大，且单人用药量较大，市场需求量大，有望进一步催化全球生物大分子CDMO行业需求。我们认为随着AD领域单抗类药物的积极进展，有望改善现有生物大分子CDMO的供需格局。
　　投资建议：
　　◆关注AD领域药物研发进展，关注恒瑞医药、先声药业、新华制药、康缘药业、东阳光、通化金马等；AD筛查与诊断方向关注造影剂、AD检测试剂盒等方向，东诚药业（18FMNI-958）、诺唯赞、热景生物等。
　　风险提示：
　　◆产品研发不及预期风险，市场竞争加剧风险，产品产能不及预期风险，监管政策变化风险等，仿制药风险，集采风险。

研究报告全文：01医药行业专题研究AD领域单抗药进展不断关注国内研发进展及大分子CDMO全球需求改善证券研究报告2023年10月20日请务必阅读最后一页免责声明请务必阅读最后一页免责声明摘要及投资建议AD患者人群庞大市场前景广阔阿尔茨海默病AD是最常见的痴呆类型轻度认知障碍MCI是介于认知正常和AD痴呆的中间阶段具有向AD痴呆转归的高可能性WHO报告显示目前全球约有5000万痴呆症患者其中60-80为AD患者2022年美国65岁以上的AD患者约有650万并且预计到2060年将增长至1380万中国流行病学调查显示中国60岁以上人口中AD患者约为983万人MCI患者约为3877万人AD领域新药研发难度极大近期AD领域单抗药物研发进展不断自2003年以来美国仅有Aduhelm一款AD新药获批且疗效具有争议商业化未获成功近期AD领域单抗药物研发进展不断极大提振了AD领域创新药研发信心和预期2022年9月卫材渤健公布了其A单抗仑卡奈单抗治疗阿尔兹海默病的III期临床ClarityAD的试验结果基于这一结果2023年7月6日FDA批准了仑卡奈单抗在美国完全获批仑卡奈单抗成为了20年来首款获得FDA完全批准的AD新疗法目前仑卡奈单抗已向中国药监局提交了上市申请并落地海南博鳌乐城国际医疗旅游先行区2023年7月17日礼来在阿尔茨海默病协会国际会议上发布了A单抗Donanemab的III期临床试验TRAILBLAZER-ALZ2完整结果基于这一结果礼来已于2023年Q2向FDA提交了上市申请目前Donanemab在中国处于III期临床阶段关注国内AD新药研发进展国产创新药阶梯式布局目前在国内已经进入临床阶段的针对AD的新药共有34款处于III期及以后的产品以进口产品为主并聚焦在A靶点包括渤健卫材的仑卡奈单抗礼来的Donanemab和Remternetug渤健的Aducanumab罗氏的克瑞珠单抗和甘特珠单抗此外还有BACE1靶点的两款药物礼来阿斯利康的Lanabecestat和卫材的Elenbecestat国产新药中绿谷制药的甘露特纳已获批上市长春华洋通化金马的八氢氨吖啶已处于III期临床处于II期临床的有康缘药业先声药业海正药业等公司的产品处于I期临床的有先声药业东阳光恒瑞医药新华制药等公司的产品批准临床的有信立泰石药集团百克生物等公司的产品AD研发进展有望进一步催化需求全球生物大分子CDMO供需格局预期持续向好AD人群庞大且单人用药量较大市场需求量大有望进一步催化全球生物大分子CDMO行业需求我们认为随着AD领域单抗类药物的积极进展有望改善现有生物大分子CDMO的供需格局投资建议关注AD领域药物研发进展关注恒瑞医药先声药业新华制药康缘药业东阳光通化金马等AD筛查与诊断方向关注造影剂AD检测试剂盒等方向东诚药业18FMNI-958诺唯赞热景生物等风险提示产品研发不及预期风险市场竞争加剧风险产品产能不及预期风险监管政策变化风险等仿制药风险集采风险证券研究报告1请务必阅读最后一页免责声明01阿尔兹海默症患者人群庞大CCNOTETNS02AD领域新药突破不断目03AD领域在研药物梳理04CDMO下一风口将至录05风险提示证券研究报告2请务必阅读最后一页免责声明01阿尔兹海默症患者人群庞大证券研究报告3请务必阅读最后一页免责声明11AD及AD引起的MCI阿尔茨海默病AlzheimersdiseaseAD是最常见的痴呆类型其起病隐匿早期诊断困难导致认知障碍精神行为问题和社会及生活功能丧失AD的发展过程主要分为三个阶段临床前ADpreclinicalADAD源性轻度认知障碍mildcognitiveimpairmentduetoADMCIduetoAD和AD源性痴呆dementiaduetoADAD源性痴呆又进一步分为轻度中度重度三个阶段轻度认知障碍mildcognitiveimpairmentMCI是介于认知正常和AD痴呆的中间阶段具有向AD痴呆转归的高可能性MCI的病因分为前驱期AD所致MCI脑血管病所致MCImildcognitiveimpairmentduetocerebralvasculardiseaseMCI-CVD血管危险因素所致MCImildcognitiveimpairmentduetovascularriskfactorsMCI-VRF和其他原因所致MCI图表1AD疾病发展过程资料来源2023Alzheimersdiseasefactsandfigures民生证券研究院证券研究报告4请务必阅读最后一页免责声明12AD患者人群庞大图表21990年至2019年我国主要疾病死因顺位变化WHO报告显示目前全球约有5000万痴呆症患者其中60-70为AD患者美国2022AlzheimersDiseaseFactsandFigures报告显示2022年美国65岁以上的AD患者约有650万并且预计到2060年将增长至1380万根据2021年阿尔茨海默病源性轻度认知障碍诊疗中国专家共识中国流行病学调查显示中国60岁以上人口中痴呆患者约1507万其中AD约983万人MCI约3877万人1990年至2019年我国AD及其他痴呆的死因顺位变化2019年导致我国人群死亡的前5位疾病分别为脑血管疾病缺血性心脏病慢性阻塞性肺疾病肺癌和AD过去30年间我国因AD导致死亡的顺位从1990年的第10位上升至2019年的第5位资料来源中国阿尔兹海默病报告2021民生证券研究院证券研究报告5请务必阅读最后一页免责声明13AD及MCI国外诊疗指南抗AD一线治疗药物EFNS及APA指南均一致推荐FDA批准的乙酰胆碱酯酶抑制剂AChEI如多奈哌齐卡巴拉汀和加兰他敏及谷氨酸N-甲基-口天冬氨酸NMDA受体拮抗剂美金刚为AD的一线治疗药物无论是从其病理机制还是临床大量的研究均验证了其疗效的有效性和安全性AChEIs治疗轻度中度AD患者的认知和非认知症状有效LevelA也有研究支持AChEIs用于重度AD患者的治疗美金刚治疗中重度AD患者认知和非认知症状有效LevelA非认知症状激越妄想的治疗效果优于其他症状LevelB指南指出美金刚也可用于轻度AD患者的治疗联合用药获益更大2008年ACP和AAFP的指南明确指出虽然目前的治疗药物能有效控制病情的进展但很难让患者及家属感觉到症状的显著改善EFNS及APA指南指出联合AChEI和美金刚治疗比单独应用AChEI更有效两者联合有相互增效的作用有研究结果显示2种AChEIs适当剂量的联合应用也较单独使用1种AChEI疗效更好坚持随访并对疗效进行评估EFNS指南建议应至少每36个月随访1次对治疗进行评估如使用简易智能状态检查表MMSE以根据评估结果调整药物的剂量及治疗方案确保疗效的有效性证券研究报告6请务必阅读最后一页免责声明14AD及MCI中国诊疗指南在中国根据阿尔茨海默病的诊疗规范2020年版针对AD的治疗主要包括改善认知的药物和针对精神行为症状的药物治疗及非药物干预改善认知药物包括多奈哌齐卡巴拉汀美金刚2019年11月2日国家药品监督管理局有条件批准了甘露特钠胶囊用于治疗轻度至中度阿尔茨海默病目前针对AD源性MCI的治疗方式包括非药物治疗和药物治疗药物治疗方面目前尚无用于AD源性MCI治疗的药物获批临床中尝试使用AD治疗药物及以A抗体为主的免疫治疗分泌酶抑制剂等方法干预AD源性MCI图表3AD推荐药物治疗阿尔兹海默病的诊疗规范2020年版改善认知的药物针对精神行为症状的药物治疗针对精神行为症状的非药物干预胆碱酯酶抑制剂多奈哌齐通过竞争性和非竞争性抑制乙酰胆碱酯酶从而提高神经抗精神病药主要用于控制严重的幻觉妄想和兴奋冲动症状抗元突触间隙的乙酰胆碱浓度可每日单次给药常见的副作用包括腹泻恶心睡眠障精神病药使用应遵循小剂量起始根据治疗反应以及不良反应缓针对精神行为症状的非药物干预碍较严重的副作用为心动过缓多奈哌齐的推荐起始剂量是5mgd对药物较敏感者慢增量症状控制后缓慢减量至停药的原则使用常用的药物包强调以人为本采用非药物干预初始剂量可为25mgd1周后增加至5mgd1个月后剂量可增加至10mgd如果能括利培酮奥氮平喹硫平等利培酮起始剂量025050措施可促进和改善功能促进社耐受尽可能用10mgd的剂量使用期间应定期复查心电图卡巴拉汀属氨基甲酸mgd最大剂量2mgd分12次给药奥氮平125250会活动和体力活动增加智能刺类能同时抑制乙酰胆碱酯酶和丁酰胆碱酯酶日剂量大于6mg时其临床疗效较为肯mgd最大剂量10mgd分12次给药喹硫平125mgd激减少认知问题处理行为问定但高剂量治疗时不良反应也相应增多目前卡巴拉汀的透皮贴剂已经上市使该最大剂量200mgd分13次给药对于高龄通常为85岁题解决家庭冲突和改善社会支药物使用更加方便以上老人可选择推荐剂量的12作为起始剂量持面向患者的非药物干预方法有环境治疗感官刺激治疗行谷氨酸受体拮抗剂美金刚作用于大脑中的谷氨酸-谷胺酰胺系统为具有中等亲和力的非抗抑郁药主要用于治疗抑郁轻度激越和焦虑常用的药物如曲为干预音乐治疗舒缓治疗竞争性N-甲基-D-天冬氨酸拮抗剂用法为初始剂量5mg第2周加量至10mg第3周加唑酮25100mg舍曲林25100mg西酞普兰香氛治疗认可疗法认知刺激量至15mg第4周加量至20mg每日1次口服对肾功能有损害的患者美金刚剂量1020mg要注意QTc间期米氮平7530mg等治疗等多种形式面向照料者的应酌减支持性干预同等重要制定和实对中度或中重度的阿尔茨海默病患者使用1种胆碱酯酶抑制剂和美金刚联合治疗可以获施非药物干预技术时尤其应注意心境稳定剂可缓解冲动和激越行为等症状常用药物如丙戊酸钠得更好的认知日常生活能力和社会功能改善精神行为症状2019年11月2日国家个体化特点2501000mg药品监督管理局有条件批准了甘露特钠胶囊用于治疗轻度至中度阿尔茨海默病资料来源阿尔茨海默病的诊疗规范2020年版民生证券研究院证券研究报告7请务必阅读最后一页免责声明15AD药物中国市场竞争格局国内已上市用于痴呆症的药物包括加兰他敏甘露特纳多奈哌齐利斯的明卡巴拉汀石杉碱甲美金刚及脑蛋白水解物等其中多奈哌齐和美金刚的市场份额随着产品集采而下降但仍然保持一定用量加兰他敏和甘露特纳在近几年市场份额上升较快图表4AD治疗药物国内样本医院销售额市场份额312326202524144214135加兰他敏11316甘露特钠2171531多奈哌齐12201611石杉碱甲5101112美金刚10139卡巴拉汀4542798脑蛋白水解物221844脑蛋白水解物复方95201820192020202120222023H1资料来源PDB民生证券研究院证券研究报告8请务必阅读最后一页免责声明02AD领域新药突破不断证券研究报告9请务必阅读最后一页免责声明21Biogen卫材AD新药Lecanemab获批上市Lecanemab药物代号BAN2401是由Biogen和卫材合作开发的一款针对阿兹海默症AD的在研产品lecanemab能选择性的结合并中和消除可溶性的有毒的淀粉样A聚集物以此减缓阿兹海默症患者的神经退行过程图表5Lecanemab作用于A聚集物资料来源卫材官网民生证券研究院证券研究报告10请务必阅读最后一页免责声明21Biogen卫材AD新药Lecanemab获批上市ClarityAD研究设计卫材ClarityAD是一项全球验证性III期安慰剂对照双盲平行组随机试验在北美欧洲和亚洲的235个研究中心纳入了1795例早期AD患者仑卡奈单抗组898例安慰剂组897例按11将患者随机分组两组分别接受每两周一次的10mgkg静脉给药的安慰剂或仑卡奈单抗治疗持续18个月研究主要终点临床痴呆综合评定量表CDR-SBClinicalDementiaRatingSumofBoxes和整体认知与功能量表评分较基线的变化值关键次要终点是淀粉样正电子发射断层扫描PETCentiloidsAD评估量表-认知功能子表14ADAS-Cog14AD综合评分ADCOMS和阿尔兹海默病协作研究组MCI日常活动表ADCSMCI-ADL较基线的变化值此外在可选亚组研究中评估了通过tauPETn257和AD病理的脑脊液CSF生物标志物n281测量的脑tau病理学的纵向变化图表6ClarityAD临床研究方案资料来源卫材官网民生证券研究院证券研究报告11请务必阅读最后一页免责声明21Biogen卫材AD新药Lecanemab获批上市2022年9月28日卫材和Biogen宣布ClarityADIII期临床达到了降低CDR-SB评分主要临床终点和所有关键次要临床终点在治疗18个月之后在ITT人群中lecanemab相比安慰剂降低了27的CDR-SB评分降低了045分p000005并且从治疗6个月起到所有时间点lecanemab均能显著降低CDR-SB评分p001lecanemab也具有统计学显著性的达到了所有关键次要终点在不同认知和功能量表以及亚组人种民族合并症之间证实了结果的一致性根据CDR评估仑卡奈单抗治疗使疾病进展为下一阶段的风险降低了31风险比069基于观察到的数据和外推至30个月的CDR-SB进行的斜率分析表明仑卡奈单抗治疗255个月相当于安慰剂18个月时的水平这表明仑卡奈单抗可以延缓疾病进展达75个月基于II期试验数据的模拟模型提示仑卡奈单抗可能将疾病进展速度减缓2531年帮助患者可以更久的维持在AD的早期阶段此外仑卡奈单抗还能维持患者健康相关的生活质量减轻照料者的负担减少评分恶化23-56认知和功能疾病进展健康相关的生活质量以及照料者负担等方面的证据共同表明仑卡奈单抗治疗可为患者照料者临床医生和社会带来有积极的益处图表7主要终点CDR-SB变化值18个月图表8主要终点和关键次要终点数据资料来源卫材官网民生证券研究院资料来源卫材官网民生证券研究院证券研究报告12请务必阅读最后一页免责声明21Biogen卫材AD新药Lecanemab获批上市安全性结果显示图表9最常见的不良反应在18个月的双盲试验期间仑卡奈单抗组和安慰剂的死亡率分别为07n6和08n7没有发现与仑卡奈单抗治疗或淀粉样蛋白相关的影像学异常ARIA相关的死亡分别有124和113的仑卡奈单抗治疗组与安慰剂组的患者发现严重不良事件治疗组与安慰剂组治疗期间报告的不良事件TEAE发生率分别为889和819TEAE所致治疗组与安慰剂组的停药率分别为69和29仑卡奈单抗治疗组最常见的不良事件10是注射部位反应仑卡奈单抗264安慰剂74ARIA-H合并脑微出血大量脑出血和表面铁沉积症173vs90ARIA-E水肿渗出性改变126vs17头疼111vs81以及跌倒104vs96注射部位反应绝大部分为轻中度12级96且主要发生于首次给药时75资料来源卫材官网民生证券研究院证券研究报告13请务必阅读最后一页免责声明21Biogen卫材AD新药Lecanemab获批上市安全性结果ARIA-E126vs17大多为轻中度91和无症状78在28有症状性ARIA-E的受试者中常见症状为头痛视觉障碍和精神错乱复发性ARIA-E发生率为31vs01ARIA-E通常发生在治疗的前3个月71和前6个月9254在90天内缓解81在120天内缓解大多数轻度ARIA-E的受试者没有恶化可以继续给药而不中断药物继续给药与停药的缓解时间相似ARIA-H173vs90独立的ARIA-H在两组发生率类似89vs78随机发生与ARIA-E一起发生的ARIA-H往往发生在治疗早期ARIA-E和ARIA-H在ApoE4非携带者中较少见在ApoE4纯合携带者中较ApoE4杂合携带者中较高图表10ARIA-E发生率图表11ARIA-H发生率资料来源卫材官网民生证券研究院资料来源卫材官网民生证券研究院证券研究报告14请务必阅读最后一页免责声明21Biogen卫材AD新药Lecanemab获批上市此外lecanemab还在进行更多适应症和患者人群的临床研究包括针对早期临床前AD的AHEAD3-45研究针对维持治疗剂量研究的201研究针对皮下注射的301研究针对中国患者的研究以及作为背景疗法的DIAN-TUTauNextGeneration研究图表12lecanemab正在进行的临床试验资料来源卫材官网民生证券研究院证券研究报告15请务必阅读最后一页免责声明21Biogen卫材AD新药Lecanemab获批上市Lecanemab获批历程2022年7月美国FDA已经通过加速审批受理了lecanemab的上市申请并给予了优先审评2022年1月6日Lecanemab获得FDA的加速批准用于治疗轻度认知障碍或轻度痴呆阶段的AD患者FDA已经同意以ClarityAD试验结果作为验证性临床来确认lecanemab的临床获益1月7日Eisai向FDA提交了补充申请用以获得正式批准2023年6月10日FDA外周和中枢神经系统药物咨询委员会专家以60的投票结果支持Lecanemab以III期ClarityAD研究的积极结果获得完全批准2023年7月6日FDA官网显示卫材渤健联合开发的lecanemab商品名Leqembi用于治疗阿尔茨海默症AD的加速批准已成功转为完全批准这也意味着lecanemab成为了20年来首款获得FDA完全批准的AD新疗法Lecanemab美国定价LEQEMBI的定价为25481美元200mg和63702美元500mgLEQEMBI的推荐剂量为10mgkg每两周静脉给药一次按照75kg的体重计算则每位患者的年治疗费用为265万美元Lecanemab中国进展2022年12月22日基于ClarityAD的数据lecanemab在中国的上市申请获国家药监局受理适应症为轻度阿尔茨海默症AD和阿尔茨海默症AD引起的轻度认知障碍MCI疾病的改善治疗2023年10月lecanemab正式通过海南省药品监督管理局审核落地海南博鳌乐城国际医疗旅游先行区商品名为乐意保定价33282元瓶证券研究报告16请务必阅读最后一页免责声明22礼来donanemab提交上市申请2023年7月17日礼来在阿尔茨海默病协会国际会议AAIC上发布了A单抗Donanemab的III期临床试验TRAILBLAZER-ALZ2完整结果同步发表于美国医学会杂志JAMATRAILBLAZER-ALZ2研究登记号NCT04437511是一项随机双盲安慰剂对照III期临床研究旨在评估Donanemab在早期症状性阿尔茨海默病患者中的有效性和安全性图表13TRAILBLAZER-ALZ2研究设计资料来源礼来官网民生证券研究院证券研究报告17请务必阅读最后一页免责声明22礼来donanemab提交上市申请在中低tau水平的受试者中n1182主要终点指标iADRS显示Donanemab延缓了认知功能下降达35p00001以及另一重要的关键指标CDR-SB评分显示18个月后Donanemab延缓了患者认知功能下降36p00001图表14TRAILBLAZER-ALZ2研究有效性结果中低tau水平的受试者资料来源礼来官网民生证券研究院证券研究报告18请务必阅读最后一页免责声明22礼来donanemab提交上市申请在所有受试者n1736中分别下降22和29AAIC上公布的更详细数据显示无论疾病基线和病理阶段如何与安慰剂相比Donanemab都能带来认知和功能益处图表15TRAILBLAZER-ALZ2研究有效性结果所有受试者资料来源礼来官网民生证券研究院证券研究报告19请务必阅读最后一页免责声明