CAR -T疗法机理决定疗效突出，全球市场葳蕤蓬勃。CAR结构结合特异性较强，靶向精准。全球CAR-T市场规模从2017年的约0.1亿美元增长至2020年的约10.8亿美元，预计2025年达到90.5亿美元，兼具“安全性+优效”的CAR-T产品将更具商业化放量优势。
　　三大研发平台聚焦行业痛点，储备管线丰富。当前CAR-T开发面临合适靶点有限，归巢能力较差；实体瘤复杂的免疫抑制微环境不利输送CART细胞，无法有效浸润肿瘤组织等难点。针对目前细胞疗法临床应用的三大临床需求：1）更准确、2）更安全、3）更通用，公司建立三大综合
　　研发平台：同种异体THANK-uCAR-T平台、CycloCAR平台、精准靶向技术LADAR平台。当前平台开发在研管线丰富，如潜在全球FIC靶向GPC3 CAR-T产品CT011等。
　　CT053（BCMACAR-T）获RMAT，安全疗效表现亮眼，商业进展顺利。
　　1）市场端：多发性骨髓瘤为第二大血液瘤，患者人数基数大，全球市场空间广阔，后线缺乏有效治疗手段，BCMACAR-T具有前线治疗潜力。
　　2）产品端：CT053负载CAR构建体具有较低免疫原性和较高稳定性，可降低CAR-T细胞的自动激活，进而减少对于低表达BCMA正常细胞的误伤，提高安全性。患者接受治疗后平均住院时间明显短于同类产品。
　　3）商业合作：公司与华东医药签订商务合作协议，加速国内商业化布局，助力产品放量。
　　CT041+AB011：打造双重抗Claudin 18.2实体瘤药物体系。实体瘤细胞疗法：CT041强化靶向CAR结构，并开发输注前的预处理方案，提高清除效率。临床实验数据表现出色，为潜在全球FIC靶向CLDN18.2 CART产品。抗体药物：AB011布局Claudin 18.2抗体药物体系，Ⅰ期数据展现出良好的治疗获益，临床致力探索单药及联用治疗方案。
　　盈利预测：公司核心产品临床数据亮眼，管线储备丰富，商业化进展顺利，市场空间广阔。我们调整预测至公司2022-2024年归母净利润分别为-7.94/-7.45/-7.25亿元人民币。根据DCF估值模型，给予公司港股合理市值226.55亿港元，对应目标价为39.55港元，给予“买入”评级。
　　风险提示：研发不及预期、销售不及预期、政策风险等
　　

研究报告全文：TableInfo1TableDate科济药业B02171HK生物制品医药生物发布时间2023-03-17TableTitleTableInvest证券研究报告港股公司报告买入实体瘤CAR-T深耕研发平台创新管线丰富上次评级增持科济药业公司深度研究报告---报告摘要TableMarketHK股票数据20230316CARTableSummary-T疗法机理决定疗效突出全球市场葳蕤蓬勃CAR结构结合特6个月目标价港元3955异性较强靶向精准全球CAR-T市场规模从2017年的约01亿美元收盘价港元139012个月股价区间港元9602075增长至2020年的约108亿美元预计2025年达到905亿美元兼具总市值百万港元796159安全性优效的CAR-T产品将更具商业化放量优势总股本百万股573日均成交量百万股2三大研发平台聚焦行业痛点储备管线丰富当前CAR-T开发面临合适靶点有限归巢能力较差实体瘤复杂的免疫抑制微环境不利输送CAR-TablePicQuote历史收益率曲线T细胞无法有效浸润肿瘤组织等难点针对目前细胞疗法临床应用的三大临床需求1更准确2更安全3更通用公司建立三大综合科济药业B恒生指数研发平台同种异体平台平台精准靶THANK-uCAR-TCycloCAR60向技术LADAR平台当前平台开发在研管线丰富如潜在全球FIC靶40向GPC3CAR-T产品CT011等20CT053BCMACAR-T获RMAT安全疗效表现亮眼商业进展顺利01市场端多发性骨髓瘤为第二大血液瘤患者人数基数大全球市场空间广阔后线缺乏有效治疗手段BCMACAR-T具有前线治疗潜力-20产品端负载构建体具有较低免疫原性和较高稳定性-402CT053CAR202232022620229202212可降低CAR-T细胞的自动激活进而减少对于低表达BCMA正常细胞的误伤提高安全性患者接受治疗后平均住院时间明显短于同类产品TableTrend涨跌幅1M3M12M3商业合作公司与华东医药签订商务合作协议加速国内商业化布局绝对收益-12-823助力产品放量相对收益-4-727CT041AB011打造双重抗Claudin182实体瘤药物体系实体瘤细胞疗法CT041强化靶向CAR结构并开发输注前的预处理方案提高清相关报告TableReport科济药业B02171强强联合授权合作除效率临床实验数据表现出色为潜在全球FIC靶向CLDN182CAR-达成布局国内市场商业化T产品抗体药物AB011布局Claudin182抗体药物体系期数据展--20230117现出良好的治疗获益临床致力探索单药及联用治疗方案科济药业实体瘤国际盈利预测公司核心产品临床数据亮眼管线储备丰富商业化进展顺B02171CAR-T领先北美新工厂启动运营利市场空间广阔我们调整预测至公司2022-2024年归母净利润分别--20220826为-794-745-725亿元人民币根据DCF估值模型给予公司港股合理中药行业重磅政策频出关注基药目录调整市值22655亿港元对应目标价为3955港元给予买入评级--20230306风险提示研发不及预期销售不及预期政策风险等TableAuthorTableFinance财务摘要百万元2020A2021A2022E2023E2024E营业收入00027050002035020608证券分析师刘宇腾--10000-10000000127执业证书编号S0550521080003010-63210890liuytnesccn归属母公司净利润-106405-474442-79350-74483-72466--30133-345888328613271每股收益元-836-139-130-127市盈率-286-880-938-964市净率453311466903净资产收益率6348-15832-3537-4971-9367总股本百万股0568573573573请务必阅读正文后的声明及说明科济药业B港股公司报告TablePageTop目录1专注CAR-T细胞疗法技术创新产品临床效果优效511深耕细胞治疗领域实体瘤CAR-T突破512高管团队行业经验丰富布局海外运营团队建设513生产规模化为临床试验和商业化提供扎实基础614推进多方位合作海外探索下沉门诊72CAR-T领域百舸争流布局企业砥砺深耕721CAR-T疗法机理决定疗效突出全球市场葳蕤蓬勃7211CAR-T治疗景气度上行专注通用性开发与实体瘤突破7212CAR结构设计迭代优化临床效果较传统疗法明显提升9213独特机理决定CAR-T临床优效10214兼具安全性优效的CAR-T产品将更具商业化放量优势1122CAR-T赛道强劲增长产品或迎商业化放量阶段12221CAR-T血液瘤领域疗效明显优于传统疗法实体瘤攻坚守克13222美国医疗保险覆盖商业保险是国内CAR-T潜在商业化助推路径143三大研发平台储备管线丰富重磅产品近商业化1531综合研发平台解决CAR-T临床需求15311CycloCAR平台有望显著增强实体瘤疗效15312同种异体CAR-T平台THANK-uCAR-T促进可及性16313精准靶向的技术平台LADAR挖掘更多可用靶点提高药物安全性1732科济药业在研管线丰富布局抗体药物细胞治疗产品体系174CT053BCMACAR-T获RMAT安全疗效表现亮眼1841复发难治多发性骨髓瘤医疗需求增长销售市场广阔1842BCMACAR-T疗法安全性出色具备MM早线治疗潜力2243商务合作同步进行助力产品商业化放量255CT041AB011打造双重抗Claudin182实体瘤药物体系2551CT041潜在全球FIC靶向CLDN182自体CAR-T产品25511中国胃癌发病率及死亡率位居前位治疗市场空间广阔25512胰腺癌致死率高当前治疗手段预后较差26513CT041强化CLDN182靶向结构提高清除效率28514自体CAR免疫细胞精准治疗机理是实体瘤治疗潜在优效路径29515积极拓展技术合作多地开展CT041研发与临床实验3052AB011CLDN182潜力靶点布局抗体药物体系306CT011潜在全球FIC靶向GPC3CAR-T产品3261肝细胞癌新发病率致死率双高临床需求驱动市场扩容3262CAR-T细胞强化共刺激信号专注HCC治疗3263CT011临床数据凸显产品优势患者耐受性良好3364GPC3市场饱和度低CT011空间潜力较大34请务必阅读正文后的声明及说明239科济药业B港股公司报告TablePageTop7盈利预测3471关键假设3472收入预测3573盈利预测及估值368风险提示36图表目录图1科济药业发展历程5图2科济药业管理团队6图3科济药业产能布局7图4CAR-T治疗流程9图5CAR-T作用机理9图6CAR结构示意图10图7多靶点CAR-T结构作用机制10图8CAR发展简史10图9五代CAR结构变化10图10第二代CAR-T细胞示意图11图11CAR-T细胞治疗的相关副作用11图12全球美国及中国CAR-T疗法市场规模亿美元13图13通过向NMPA申请研究性新药而获得临床试验批准的靶抗原及其应用适应症13图14CAR-T疗法适应症分布14图15CAR-T靶点选择分布14图16CycloCAR平台原理示意图16图17CycloCAR具有更好的抗肿瘤活性16图18THANK-uCAR-T平台原理示意图16图19靶向阻碍NK细胞攻击16图20平台17图21科济药业在研管线18图222016年中国多发性骨髓瘤发病数十万人18图23中国多发性骨髓瘤发病率及死亡率18图24多发性骨髓瘤患病人数千人2016-2030E19图25新诊断多发性骨髓瘤的治疗20图26多发性骨髓瘤复发20图27复发多发性骨髓瘤的治疗21图28MM相关产品2022年全适应症销售额百万元22图29CT053作用机制23图30受试患者肿瘤变化期24图31CT053受试患者反应期24图32Best-in-classsafetyprofileIbII期24图33LUMMICARSTUDY2北美2期临床试验24图34胃癌治疗方案26请务必阅读正文后的声明及说明339科济药业B港股公司报告TablePageTop图35全球胰腺癌发病人数万人2016-2023E27图36中国胰腺癌发病人数万人2016-2023E27图37胰腺癌治疗方案28图38CT041结构29图39Claudin182蛋白结构29图40胃癌胃食管交界处癌患者肿瘤大小变化29图41CT041不良反应总结29图42AB011作用机制31图43联合治疗肿瘤体积缩小比例31图44AB001联合治疗下肿瘤反应31图45中国肝细胞癌新发病例数万人2016-2023E32图46中国肝细胞癌死亡人数万人2016-2023E32图47CT011作用机制33图48CT011索拉非尼1L治疗肝细胞癌病例33图49CT011疗法的抗肿瘤活性34表1主要免疫细胞疗法概览8表2CRS的累及器官及可能症状12表3上市CAR-T产品2022年销售额13表4部分惠民保包含的CAR-T保障15表5CT053临床实验时间线整理22表6CT053与主要国内外竞品数据对比23表72022年胃癌在美国中国日本的流行病学数据万人26表82020东亚胰腺癌新发病例数及死亡人数27表9CT041与三线及三线后胃癌治疗手段的疗效比对30表10CT011与竞品数据对比34表11CT053中国市场销售额35表12CT053美国市场销售额35表13CT041胃癌市场销售额35表14CT041胰腺癌市场销售额36请务必阅读正文后的声明及说明439科济药业B港股公司报告TablePageTop1专注CAR-T细胞疗法技术创新产品临床效果优效11深耕细胞治疗领域实体瘤CAR-T突破科济药业是一家专注于治疗实体瘤和血液恶性肿瘤的创新细胞疗法生物制药公司目前主要产品处于上市申请及临床研发阶段公司于2021年6月在香港联交所成功上市陆续建立三大研发平台推进CAR-T细胞领域创新营运于中国及美国科济药业坚持自主研发打造围绕CAR-T细胞疗法推动创新与差异化生物制药产品的全球战略业务模式核心候选产品CT053近商业化后续储备管线丰富公司目前有12个创新候选产品管线其中核心候选产品CT053泽沃基奥仑赛注射液主要适应症为血液恶性肿瘤RRMM2022年10月已在中国提交新药上市申请此外实体瘤候选产品CT041处于确证性II期CT011处于I期临床试验AB011处于Ib期临床试验阶段图1科济药业发展历程资料来源公司年报东北证券12高管团队行业经验丰富布局海外运营团队建设公司多位管理层拥有丰富研发经验研发队伍人才配备完全联合创始人李宗海博士是实体瘤CAR-T细胞治疗领域的知名开拓者之一在国际著名科学期刊发表超100篇科学论文李博士及其团队在全球首次发表了以CLDN182和GPC3作为实体瘤CAR-T疗法主要靶点的研究并于细胞治疗领域首创了用于筛选合适抗体的新型噬菌体显示技术Hpd3cellCAR-T细胞治疗的新型安全开关FR806以及具有请务必阅读正文后的声明及说明539科济药业B港股公司报告TablePageTop增强CAR-T细胞抗肿瘤活性潜力的CycloCAR技术研发团队由李宗海博士领导团队成员拥有各领域的跨学科专业知识包括生物化学药物学毒理学药物警戒转化医学及临床研究并在多种细胞疗法及疾病领域拥有深厚的专业知识联合创始人王华茂博士在抗体细胞和基因治疗领域的CMC开发方面有多年经验领导建立了CAR-T生产平台公司商业化团队日益完善拥有经验丰富的国际化商务人才商务拓展高级副总裁Hsu博士有多年企业发展和战略管理工作经验负责科济药业商业拓展和业务发展的全面工作目前科济药业正在组建一支专门的内部销售和营销队伍以支持在CAR-T细胞产品获批后推向市场2022年底预备建立约70人的商业化团队计划与具备CAR-T细胞疗法资质的重点三甲医院血液科合作覆盖至全国一线城市和部分二线城市图2科济药业管理团队资料来源公司官网东北证券13生产规模化为临床试验和商业化提供扎实基础公司CMC能力成熟全球化布局迈上新台阶科济药业拥有众多技术平台和生产专利其开发的实时临床生产技术保证了CAR-T细胞产品的快速运输以满足紧急的医疗需求请务必阅读正文后的声明及说明639科济药业B港股公司报告TablePageTop图3科济药业产能布局数据来源公司官网东北证券科济药业在上海已建立两个先进的生产设施上海徐汇区临床制造厂房于2017年4月投入使用该厂房所有候选产品均实现超过95的生产成功率上海金山区的商业制造厂房按照中美欧的GMP标准设计于2019年获得生产许可证每年可满足2000名患者的CAR-T治疗公司也成为国内首家获得国家药品监督管理局CAR-T细胞药品生产许可证的细胞治疗公司科济药业首个海外CGMP生产工厂位于美国北卡罗来纳州三角研究园RTP目前已启动临床生产运营主要用于支持北美欧洲的临床研究及早期商业化是科济药业全球布局的重要标志14推进多方位合作海外探索下沉门诊加强医院合作为临床试验提供便捷科济药业临床开发团队甄选出了一批具有完善基础设施专业人才队伍和充足患者库规模的三甲医院作为深度合作伙伴在针对不同适应症不同阶段肿瘤疾病的临床试验中科济药业与北京肿瘤医院复旦大学附属金山医院等中国顶级医院以及美国的梅奥诊所HLeeMoffitt癌症中心等全球知名医疗机构订立协议开展合作与高水平医院所建立的合作伙伴关系满足了科济药业进行大规模临床实验的需求为其招募适配患者提供了便利加快新药的临床实验步伐2CAR-T领域百舸争流布局企业砥砺深耕21CAR-T疗法机理决定疗效突出全球市场葳蕤蓬勃211CAR-T治疗景气度上行专注通用性开发与实体瘤突破免疫细胞疗法是将以T细胞为主的免疫细胞注入患者以消灭体内癌细胞目前主要类型包括CAR-TTCR转导T细胞TCR-T肿瘤浸润淋巴细胞TIL以及自请务必阅读正文后的声明及说明739科济药业B港股公司报告TablePageTop然杀伤NK细胞疗法当前自体疗法实现精准治疗前端研发探索通用型产品免疫细胞疗法所利用的主要细胞来源是自体细胞及或同种异体细胞自体疗法即通过采集患者的免疫细胞在体外进行激活培养收集并回输到患者体内而同种异体疗法则是利用与患者无关系的健康捐赠者的细胞制造的相较于同种异体疗法自体疗法商业化更为成熟主要有以下原因1自体疗法与患者免疫系统的相容性更高2不仅能有效清除肿瘤细胞还可以增强患者自身免疫机能同种异体疗法治疗用途广泛可进行规模化生产是细胞治疗行业潜在的通用商业化模式目前大多数正在研发或商业化的细胞免疫疗法都是自体疗法但同种异体疗法被认为是未来细胞免疫疗法的发展方向尚需突破持久问题及宿主排异等局限性表1主要免疫细胞疗法概览种类细胞来源副作用机制靶向肿瘤相关抗原TAA的嵌合抗原受体CAR经过基因工程外周血单核细胞细胞因子释放综合改造并引入至T细胞使其可绕过MHC限制将特异性细胞毒CAR-TPBMC征神经毒性性定向到肿瘤细胞的抗原上CAR-T细胞经过扩增并注回患者体自体或同种异体细胞内以根除寄宿特定TAA的肿瘤细胞从患者身上采集T细胞然后通过TCR-及-糖蛋白抗原结合结外周血单核细胞细胞因子释放综合构域的生物工程对T细胞受体进行基因改造T细胞受体的改变TCR-TPBMC征神经毒性使得T淋巴细胞更特异地针对人类白细胞抗原系统展现的肿瘤新自体或同种异体细胞抗原去发育及扩增自体或同种异体细NK细胞为人类先天免疫系统的一部分可通过体内扩增NK细胞胞用于过继转移通常为可控制的免NK的增殖及活性来攻击癌细胞激活过继转移NK细胞或对NK体内扩增疫副作用如发烧细胞进行基因改造可以增强对肿瘤细胞的杀伤功效NK细胞系血小板减少症发收集自然存在的肿瘤浸润淋巴细胞TIL然后将T细胞活化并离新鲜切除的肿瘤标TIL冷贫血高热性体扩增再将T细胞注入淋巴结肿大的患者体内T细胞于患者本或同种异体细胞中性粒细胞减少体内寻找并消灭肿瘤数据来源公司招股书东北证券CAR-T细胞疗法靶向精准个性化定制流程成本较高嵌合抗原受体T细胞免疫疗法ChimericAntigenReceptorT-CellImmunotherapy又称CAR-T疗法是一种治疗肿瘤的新型精准靶向疗法T细胞来源于骨髓造血干细胞在胸腺中成熟后转移至人体血液淋巴和周围组织器官发挥免疫功能CAR-T疗法通过对患者采血筛选T淋巴细胞用于后续基因改造研发者通过基因编辑将提前设计好的CAR结构增加在T淋巴细胞表面并在体外扩增至一定数量级别最终完成自体回输请务必阅读正文后的声明及说明839科济药业B港股公司报告TablePageTop图4CAR-T治疗流程图5CAR-T作用机理数据来源吉利德官网东北证券数据来源NEnglJMed东北证券212CAR结构设计迭代优化临床效果较传统疗法明显提升CAR分子结构包括三个主要部分胞外域跨膜域和胞内域1靶点识别区域胞外域胞外域中的抗原结合域通常是一个抗体来源的单链片段scFv分子主要由抗体的可变轻链VL和可变重链VH及中间的Linker区连接组成再通过铰链区Hinge连接到跨膜结构域负责识别抗原胞外域抗原结合域scFv靶向肿瘤抗原的特异性及亲和力是CAR-T疗法安全有效性的基础从根本上决定了CAR分子的功能并因其免疫原性大小决定CAR-T副作用第一代CAR-T将抗体scFv与CD3直接融合成一个蛋白质且证明表达这样融合蛋白的T细胞能传导信号分泌白细胞介素并在体外杀死表达特定抗原的淋巴瘤细胞但此类CAR-T的信号传导效率低下并且体内增殖能力较弱存活时间都较短最终未能在临床应用中获得预期的疗效2稳定传递信号跨膜域跨膜域的主要功能在于将CAR分子锚定在细胞膜上其对CAR分子表达的稳定性具有重要作用3放大级联反应胞内域胞内域则包括共刺激结构域和信号转导结构域二者合力负责T细胞的完全活化二代CAR-T引入了一个共刺激域CD28或4-1BB增强了T细胞对活化信号的响应能力并且在临床治疗中展现出令人惊喜的治疗效果第三代CAR-T在第二代的基础上引入了两个共刺激域CD28和4-1BB但部分原有的信号反而减弱或不能传递第四代CAR为了增强CAR-T细胞的功能引入了细胞内结构域共表达IL-12等能够触发由细胞因子诱导的信号或者阻断影响CAR-T细胞功能的一些信号通路以期收获更强的疗效请务必阅读正文后的声明及说明939科济药业B港股公司报告TablePageTop图6CAR结构示意图图7多靶点CAR-T结构作用机制数据来源BloodReviews东北证券数据来源NatureReviewsCancer东北证券CAR-T结构迭代优化第二代成熟临床应用广泛目前上市的CAR-T药物均为二代产品如Kymriah和Yescarta等第五代CAR-T即通用型CAR-T是指从健康志愿者获取T细胞并进行基因编辑最主要的优势在于不需要从患者体内获取T细胞进行定制而是可以做到现货供应从而节约时间和治疗成本图8CAR发展简史图9五代CAR结构变化数据来源BioSpectrum东北证券数据来源JournalofControlledRelease东北证券213独特机理决定CAR-T临床优效未经基因编辑人体正常T细胞发挥免疫作用的机制分两步首先通过特异性受体与靶细胞结合并在结合区形成免疫突触其次再释放凋亡信号或毒性因子清除靶细胞CAR-T细胞也会靶向肿瘤细胞并与靶细胞形成类似的免疫突触并启动免疫反应具体而言CAR-T主要通过以下两种机制杀伤肿瘤细胞分泌穿孔素和颗粒酶CAR-T细胞分泌的穿孔素可以在肿瘤细胞表面造成空洞随后颗粒酶被输送至肿瘤细胞内部通过物理作用直接杀伤肿瘤细胞或诱导肿瘤细胞发生凋亡分泌凋亡因子诱导肿瘤细胞凋亡CAR-T细胞表面会高表达肿瘤坏死因子TNF配体这些配体可以直接诱导肿瘤细胞凋亡此外部分CAR-T细胞请务必阅读正文后的声明及说明1039科济药业B港股公司报告TablePageTop会分泌加强其活性的细胞因子进而改变肿瘤微环境以增强CAR-T的抗肿瘤活性图10第二代CAR-T细胞示意图图11CAR-T细胞治疗的相关副作用数据来源NatureReviewsCancer东北证券数据来源NatureReviewsCancer东北证券疗效明显优于传统疗法多发性骨髓瘤治疗ORR达95以上CAR-T近几年通过优化改良在临床肿瘤治疗上取得亮眼效果是一种非常潜在的能够精准快速高效且有可能实现患者长期带瘤生存的新型肿瘤免疫治疗方法研究数据显示CAR-T细胞免疫疗法治疗复发难治的弥漫大B细胞淋巴瘤RRDLBCL的客观缓解率ORR达52-83完全缓解率CR达40-584年总生存OS率达44以多发性骨髓瘤为例传统疗法主要疗效终点ORR达到253多款靶向BCMA靶点的自体CAR-T疗法ORR数据可达90以上甚至100214兼具安全性优效的CAR-T产品将更具商业化放量优势肿瘤相关抗原TAA是免疫细胞治疗的主要靶点通常也是CAR结构结合的主要位点主要在肿瘤组织中高度表达同时在健康组织中也有较低水平表达识别较弱的基因编辑免疫细胞回输可能会形成对非肿瘤组织的脱靶损伤On-targetOff-tumor有时还会产生危及生命的毒性因此我们看好CAR设计结合特异性较强靶点选择健康组织表达低乃至于不表达的安全低风险产品商业化前景由于免疫激活作用患者在接受CAR-T治疗时常伴随出现多种毒性主要毒副作用包括细胞因子释放综合征CRS和神经毒性神经毒性亦称免疫效应细胞相关神经毒性综合症ICANSCRS是由CAR-T细胞在与相应的靶抗原接合后释放的炎症细胞因子和趋化因子触发的一般发生在治疗后的214天通常在2至3周内消退作为全身炎症反应CRS涉及多个系统如循环系统呼吸系统泌尿系统和消化系统疾病可能会危及肝肾心脏肺部大脑功能的变化临床表现多为发热厌食心率过快心功能不全肾功能损害肝衰竭等需在接受治疗后的前几周密切监测患者及时干预稳固疗效请务必阅读正文后的声明及说明1139科济药业B港股公司报告TablePageTop表2CRS的累及器官及可能症状受到影响的身体系统可能的症状发热发冷疲劳乏力食欲不振恶心呕吐腹一般情况泻头痛关节或肌肉酸痛皮疹低血压心率加快心率不齐心功能下降肿胀和体液心血管积聚水肿头痛意识错乱头晕癫痫幻觉协调性降低说话人脑和神经系统或吞咽困难抖动运动控制困难肺咳嗽呼吸短促肺功能下降氧气水平降低其他变化和肾或肝脏功能下降血液中细胞因子水平升高电解质改实验室标志物变血液凝固改变数据来源NatureReviewsCancer东北证券ICANS是一种急性神经毒性是CAR-T细胞治疗的第二常见并发症通常情况下ICANS在CAR-T细胞给药后4-5天出现可能与CRS同时发生独立于CRS或在CRS消退后发生ICANS患者发作时表现为多种症状从轻度混淆与震颤书写障碍轻度表达性失语症和失用症到癫痫发作嗜睡整体失语症在少数病例中也会导致死亡此外部分CAR-T细胞疗法还有可能导致其他不良反应如血液毒性神经认知和运动功能减退障碍甚至心肌病增加风险等CAR-T疗法抗原逃逸即肿瘤对单抗原靶向CAR构建体产生抵抗性从而使CAR-T细胞无法正常发挥作用部分患者自身细胞限制了体内T细胞的扩增及渗透或者自身无法生产T细胞22CAR-T赛道强劲增长产品或迎商业化放量阶段全球CAR-T行业景气度上行市场潜力巨大2017年两款CAR-T产品获得上市批准全球CAR-T市场正式进入商业化发展阶段根据弗若斯特沙利文测算全球CAR-T市场规模从2017年的约01亿美元增长至2020年的约108亿美元预计2025年达到905亿美元请务必阅读正文后的声明及说明1239科济药业B港股公司报告TablePageTop图12全球美国及中国CAR-T疗法市场规模亿图13通过向NMPA申请研究性新药而获得临床试美元验批准的靶抗原及其应用适应症10090580604624020108601150101--0201720202025E全球美国中国数据来源弗若斯特沙利文东北证券数据来源LancetHaematology东北证券国内市场自2013年开展首个CAR-T细胞临床试验2017年CAR-T细胞临床试验居全球首位2022年细胞治疗公司累计获得融资总额超28亿美元CAR-T细胞相关临床试验和基础研究数量增长明显目前中国有714个已获批的CAR-T细胞疗法的临床试验累计已有73个CAR-T细胞产品提交新药申请其中36个已经获批用于进行人体临床试验表3上市CAR-T产品2022年销售额药品靶点研发企业价格美元2021销售额美元2022销售额美元KymriahCD19诺华475万587亿536亿YescartaCD19吉利德Kite373万116亿871亿TecartusCD19吉利德373万299亿美元BreyanziCD19BMS4103万-182亿AbecmaBCMABMS蓝鸟生物4195万164亿388亿瑞基奥仑赛注射液CD19药明巨诺1915万-未披露西达基奥仑赛BCMA传奇生物465万-134亿数据来源各公司官网东北证券221CAR-T血液瘤领域疗效明显优于传统疗法实体瘤攻坚守克CAR-T细胞治疗临床试验多分布在血液瘤领域CAR-T在血液系统肿瘤应用较广泛是由血液系统肿瘤靶点相对稳定以及较易于与靶细胞接触所决定的CAR-T疗法具有良好的特异性和持久性可精准高效为患者提供治疗是血液系统恶性肿瘤的有效治疗方法目前全球已有多款CAR-T产品上市靶点多分布在BCMA及CD19主要针对B细胞性白血病和淋巴瘤多发性骨髓瘤以及T细胞性血液系统恶性肿瘤CAR-T实体瘤治疗存在巨大医疗需求目前CAR-T细胞疗法在实体瘤应用主要解请务必阅读正文后的声明及说明1339科济药业B港股公司报告TablePageTop决三大挑战寻找有效靶点实体肿瘤表面CAR-T细胞合适靶点有限归巢能力较差CAR-T细胞无法有效浸润肿瘤组织实体瘤复杂的免疫抑制微环境不利输送CAR-T细胞2022年实体瘤免疫疗法取得进展数据显示CT041在接受过治疗的晚期胃癌食管胃结合部腺癌患者中具有可控的安全性耐受性和有前景的抗肿瘤疗效国内药企自主开发靶向GPC3治疗晚期肝癌的CAR-T细胞治疗药物Ori-C101注射液IND申请获批2022年12月8日国内药企靶向NKG2DL的CAR-T细胞治疗产品KD-025细胞注射液的临床试验申请获得受理拟用于治疗实体瘤图14CAR-T疗法适应症分布图15CAR-T靶点选择分布临床前申报临床I期临床临床前申报临床I期临床肿瘤CD19血液病BCMA自身免疫性疾病CD22HIV-1感染ErbBfamily重症肌无力MSLN移植后淋巴增殖性疾病CD20淀粉样变性PD1膜性肾病GPC3新型冠状病毒感染CD123衰老CD3302004006008001000120014001600050100150200250300350400数据来源医药魔方东北证券数据来源医药魔方东北证券研究人员正不断研发新的CAR-T细胞治疗机制例如通过在CAR片段中加入多种开关机制自杀机制来调节CART细胞相关基因的表达以增强CAR-T细胞疗法的安全性和可控性另外研究者还发现利用强力霉素doxycyclineDOX诱导型CAR设计控制的Tet-onCAR-T细胞来调节CAR介导的治疗性T细胞活性来控制CAR-T细胞的潜在毒性这样避免了简单使用自杀基因来永久破坏它们可增强CAR-T的持久性联合药物控制也是提高CART细胞安全性的有效措施研究发现酪氨酸激酶抑制剂达沙替尼Dasatinib可抑制主要在T细胞中表达的淋巴细胞特异性酪氨酸激酶lymphocytecell-specifictyrosinekinaseLck可快速可逆地阻止CAR-T细胞活化相关实验证明了达沙替尼可以作为一种方便可逆且耐受良好的药理安全开关222美国医疗保险覆盖商业保险是国内CAR-T潜在商业化助推路径自体CAR-T疗法由于其定制化的生产机制产品价格偏高移植输注后相关辅助治疗仍需支付一定费用2017年首款CAR-T产品上市2018年4月美国医疗保险和医疗补助服务中心CMS宣布为CAR-T疗法Yescarta和Kymriah提供医保支付患者个人承担20的治疗费用请务必阅读正文后的声明及说明1439科济药业B港股公司报告TablePageTop国内市场目前已有50种商业保险报销范围和30多个省市的惠民保项目包含CAR-T保障项目包含恶性肿瘤的重疾险防癌险以及防癌医疗险也能报销部分CAR-T治疗费用我们认为随着国内产品体系丰富商业保险产品报销体系完善可负担的癌症患者比例提高商业保险是提高CAR-T产品的渗透率的潜在商业化路径表4部分惠民保包含的CAR-T保障名称保额自付额赔付比例青岛琴岛e保50万共享2万自付额70非既往症40既往症上海沪惠保50万0100非既往症100既往症宁德惠民保100万2万80非既往症80既往症西湖益联保50万共享1万自付额60非既往症60既往症数据来源各保险官网东北证券3三大研发平台储备管线丰富重磅产品近商业化31综合研发平台解决CAR-T临床需求针对目前细胞疗法临床应用的临床需求1更准确2更安全3更通用公司建立了涵盖整个CAR-T开发周期的综合研发平台其中主要包括三个核心研发平台CycloCAR平台THANK-uCAR平台以及LADAR平台基于这三个核心研发平台科济药业针对CAR-T疗法的有效性可及性和靶点可用性进行持续性突破创新311CycloCAR平台有望显著增强实体瘤疗效实体瘤相较于血液肿瘤会抑制某些趋化因子的分泌传统CAR-T细胞表面缺乏可识别并结合实体瘤所分泌趋化因子的相关受体造成CAR-T细胞对肿瘤部位的归巢能力差阻碍了输注T细胞在肿瘤部位的募集存活和增殖针对实体瘤对传统CAR-T的抵抗作用科济药业开发了CycloCAR细胞因子和趋化因子负载的嵌合抗原受体技术平台利用共同表达因子IL-7来促进CAR-T细胞的增殖和存活并设计表达CCL21趋化因子驱动淋巴细胞和树突状细胞募集到肿瘤部位前期体内研究中基于三种无需环磷酰胺预处理的实体瘤模型CycloCAR-T细胞显示出优于传统CAR-T细胞或7x19CAR-T细胞共表达IL-7和CCL19的治疗效果请务必阅读正文后的声明及说明1539科济药业B港股公司报告TablePageTop图16CycloCAR平台原理示意图图17CycloCAR具有更好的抗肿瘤活性数据来源公司官网东北证券数据来源ClinicalCancerResearch东北证券CycloCAR-T细胞可抑制具有异质抗原表达的肿瘤组织的生长甚至可以诱导肿瘤的完全缓解从机制上讲IL-7和CCL21显著改善了肿瘤中CAR-T细胞和树突状细胞的存活和浸润此外免疫组化结果表明CCL21可以抑制肿瘤的血管生成基于多原理实现抗肿瘤药理效果312同种异体CAR-T平台THANK-uCAR-T促进可及性在前期探索中通用同种异体CAR-T细胞一般会被敲除B2M基因以避免宿主T细胞产生排异反应缺乏B2M基因的同种异体CAR-T细胞会引起宿主的NK细胞排异反应导致同种异体CAR-T细胞的增殖和持久性降低针对宿主抗移植物问题公司将一种识别NK细胞表面蛋白-NKG2A的CAR装载到同种异体CAR-T细胞中以阻止宿主NK细胞的攻击被识别结合的NK细胞可以作为uCAR-T细胞的饲养细胞进而增强uCAR-T细胞的扩增这就是THANKTargettoHindertheAttackofNK细胞-uCAR技术科济药业实验数据表明在NK细胞存在的情况下THANK-uCAR-T细胞比TCRB2M双敲除同种异体T细胞能更好地存活和增殖图18THANK-uCAR-T平台原理示意图图19靶向阻碍NK细胞攻击数据来源公司官网东北证券数据来源公司招股书东北证券请务必阅读正文后的声明及说明1639科济药业B港股公司报告TablePageTop313精准靶向的技术平台LADAR挖掘更多可用靶点提高药物安全性LADAR技术解决靶脱瘤毒性或治疗药物全身毒性问题其主要机制是通过双重识别来保证治疗性蛋白的局部表达LADAR细胞利用一个人工受体控制含有目标基因可能是转录嵌合抗原受体细胞因子或任何需要的治疗介质的基因的细胞内转录该受体在细胞内结构域中含有转录因子一旦LADAR受体的胞外结构域与触发抗原结合转录因子就会被切割并转移到细胞核从而触发目标基因的表达LADAR-CAR通路需要用于LADAR的触发抗原和用于CAR识别的目标抗原的同时存在即首先经过LADAR识别后才会转录出CAR然后CAR与目标抗原相结合进而以杀死目标细胞这种双重识别机制会减少在同一正常组织中不同时表达这两种抗原的在靶脱瘤毒性在体外研究中LADAR具有比SynNotch更强的抗肿瘤活性且对低水平的抗原有更高的敏感性在没有触发抗原的情况下几乎没有泄漏表达同时公司还在研究LADAR系统的其他应用例如LADAR细胞因子通路等它还可望应用于细胞因子和其他治疗介质的精准输送图20平台数据来源公司官网东北证券除上述技术之外科济药业自主开发的全人抗噬菌体展示技术并发现了针对BCMA间皮素等其他靶点的全人抗体32科济药业在研管线丰富布局抗体药物细胞治疗产品体系基于综合细胞治疗平台以及CycloCARTHANK-uCAR和LADAR三个核心技术平台的协同性创新优势科济药业同时布局了基于BCMAClaudin182GPC3和EGFREGFRv等不同靶点的CAR-T细胞疗法创新型研发管线形成了CT053CT041KJ-C2113和KJ-C2112等多产品管线体系自主开发了12款差异化的候选产品完成了对于血液肿瘤与实体瘤的疗法全覆盖公司目前的候选产品中CT053已在中国处于申请新药上市阶段CT041当前临床进展至期是全球首款进入确证性临床期的实体瘤CAR-T产品肝癌领域公请务必阅读正文后的声明及说明1739科济药业B港股公司报告TablePageTop司CAR-GPC3是全球首个靶向GPC3的CAR-T细胞疗法图21科济药业在研管线资料来源公司推介材料东北证券4CT053BCMACAR-T获RMAT安全疗效表现亮眼41复发难治多发性骨髓瘤医疗需求增长销售市场广阔多发性骨髓瘤multiplemyelomaMM是全球第二大常见的血液恶性肿瘤其特征是骨髓中单克隆浆细胞异常生长异常扩增在血清或尿液中存在单克隆免疫球蛋白亦称为M蛋白恶性浆细胞无节制增生会破坏患者骨骼免疫系统肾脏及红细胞计数通常会导致破坏性的骨性骨病急性肾损伤贫血和高钙血症等一系列临床表现并导致不良后果图222016年中国多发性骨髓瘤发病数十万人图23中国多发性骨髓瘤发病率及死亡率数据来源JournalofHematologyOncology东北证券数据来源JournalofHematologyOncology东北证券MM多发于老年西方国家发病中位年龄为69岁发病率约为1100000中国发病请务必阅读正文后的声明及说明1839科济药业B港股公司报告TablePageTop率逐渐趋于年轻化数据显示2016年中国有16500个新发MM病例10300个MM死亡病例年龄标准化发病率和死亡率分别为10310万和06710万男性明显高于女性自15岁以上患者的发病率和死亡率随着年龄增长而逐步上升大于60岁年龄组最高年龄性别因素是多发性骨髓瘤的重要危险因素据弗若斯特沙利文报告2019年全球MM患者人数44万人中国MM患者人数约10万人占全球比例23预计至2024年全球及中国MM患者人数上升至527万人167万人MM患者人数呈逐年上升趋势医疗需求同步增长图24多发性骨髓瘤患病人数千人2016-2030E70006147638666345917547856946000526990948715067847876468282150004320440945007697951302414242307437561287129571572912721279400085778270312531264965917123212421760121012211705173330001176119216781157116116231650155215882000148315171381141614491322135324822663100018221977213923081263139315301672698799906101911380020162017201820192020E2021E2022E2023E2024E2025E2026E2027E2028E2029E2030E总计中国美国欧洲五国全球其他国家资料来源公司招股书东北证券当前国内多发性骨髓瘤治疗细化主要手段包含药物及干细胞治疗中国多发性骨髓瘤治疗指南2022年修订对多发性骨髓瘤危险分层进行了细化药物治疗是多发性骨髓瘤常用的治疗手段常用药物包括靶向药物目前主要为蛋白酶体抑制剂硼替佐米卡非佐米和免疫调节剂沙利度胺来那度胺或泊马度胺传统化疗药物包括马法兰阿霉素和环磷酰胺等激素药物糖皮质激素如地塞米松强的松等初治患者通常采用多种药物联合治疗的方式诱导治疗请务必阅读正文后的声明及说明1939科济药业B港股公司报告TablePageTop图25新诊断多发性骨髓瘤的治疗资料来源中国多发性骨髓瘤治疗指南2022年修订东北证券目前诱导治疗多以蛋白酶体抑制剂联合免疫调节剂及地塞米松的3种药物联合方案为主而对于有症状骨髓瘤患者会根据患者身体状况判断是否适合接受移植术患者状况适合做自体移植还是异体移植而对接受移植手术的患者采用诱导治疗ASCT巩固治疗维持治疗的组合方案对于不适合接受移植术的患者通常采用诱导治疗维持治疗的方案对于疾病发展后期的患者临床主要采用抗CD38mAb与其他治疗药物联合使用作为末线治疗方案若治疗失败缺乏后续治疗手段图26多发性骨髓瘤复发数据来源ClinicalMedicineInsightsOncology东北证券多药耐药和复发问题为MM当前治疗难题指南中对于难治复发患者治疗增加了包含卡非佐米泊马度胺塞利尼索方案的推荐在系统性治疗过程中患者病情反复波动有可能会造成Bcl-2家族的抗凋亡蛋白和或凋亡抑制剂蛋白包括请务必阅读正文后的声明及说明2039