Revolution pan-RAS分子胶RMC-6236在PDAC中展现远超标准疗法的OS获益，胰腺癌将迎来靶向治疗时代。同时，RAS/MAPK通路抑制相关毒性，尤其皮肤毒性较高，给RAS领域下一代药物研发留出了改进空间。
　　Daraxonrasib等RAS(ON)小分子已经证明pan-RAS抑制在RAS驱动肿瘤中具有较强疗效潜力，但系统性RAS抑制会带来皮肤、胃肠道等正常组织毒性。AACR 2026期间，多项RAS抑制剂ADC/分子胶抗体偶联物研究集中披露，覆盖泛RASi ADC平台、CLDN18.2-RASi ADC、PTK7-RASi ADC、CEACAM5-RAS(ON) ADC、肿瘤微环境激活双载荷ADC，以及pan-RAS分子胶抗体偶联物等方向。整体数据说明，RASi作为ADC载荷具备明确机制基础，靶向递送有望改善口服泛RAS抑制剂的系统暴露与皮肤、胃肠道毒性问题。
　　Zymeworks泛RASi-ADC平台：从载荷筛选、连接子优化到体内安全窗，形成较完整非临床证据链。
　　pan-RASi ADC平台，验证RASi可成为下一代ADC载荷。Zymeworks展示了泛RASi-ADC平台化能力：团队筛选超过170个RASi，构建超过30个ADC，并有10个ADC进入体内评估；优化载荷相较RMC-6236具备更高活性和更适合ADC的理化性质，且在H1373、HPAC等KRAS突变模型中，单剂量低至1mg/kg即显示较强抗肿瘤活性。安全性方面，RASi-ADC在小鼠中200 mg/kg未达到MTD，在非人灵长类中120 mg/kg水平耐受性良好。
　　ZW439（CLDN18.2-RASi ADC）聚焦胰腺癌，靶点与适应症匹配度较高。CLDN18.2在30%–70%胰腺癌病例中表达，约三分之一患者肿瘤为高表达，转移灶也可保留CLDN18.2表达。机制与体内数据：ZW439可实现靶点依赖性RASi载荷递送、RAS通路抑制、细胞毒性和旁观者杀伤；在CLDN18.2表达的RAS突变异种移植模型中，剂量低至1 mg/kg即显示抗肿瘤活性，且PK表现良好；平台安全性显示啮齿类MTD≥200 mg/kg、非人灵长类MTD ≥120 mg/kg，未见明显胃肠道或皮肤毒性。
　　ZW418（PTK7双表位RASi ADC）将适应症拓展至NSCLC。RAS家族突变约见于25%–30%肺腺癌，是NSCLC重要驱动因素；PTK7在NSCLC中普遍过表达，正常组织表达较低。ZW418通过双表位抗体同时结合PTK7不同结构域，增强肿瘤细胞表面结合、受体介导内吞和肿瘤球渗透。体内模型中，ZW418在多个KRAS突变NSCLCCDX模型中显示抗肿瘤活性，包括LU99、NCI-H1373、NCI-H441等，低至1mg/kg即有效；其胞内RASi载荷累积高于PTK7-MMAEADC，并在KRAS野生型角质形成细胞替代模型中显示更高选择性。
　　劲方医药：GFS784，EGFR靶向panRAS(ON) ADC，兼具EGFR靶向递送与RAS通路抑制。劲方GFS784偶联新型panRAS(ON)分子胶抑制剂载荷GFO05095，DAR为8。药效方面，GFS784在多种KRAS突变CDX模型中显示单次给药抗肿瘤活性，包括NCI-H441 KRASG12V非小细胞肺癌模型和HCT116 KRASG13D结直肠癌模型。此外，GFS784在AsPC-1 KRASG12D胰腺癌模型和NCI-H1373 KRASG12C非小细胞肺癌模型中仍显示疗效，提示其对DXd耐药肿瘤仍可能保留抗肿瘤活性。
　　亚飞生物：IMD2146，TME激活型EGFR-TROP2双靶点、RASi-DXd双载荷ADC。亚飞生物IMD2146采用EGFR-TROP2双特异性抗体，搭载pan-RASi QHL-P1711与DXd双载荷，并通过肿瘤微环境中legumain激活的TMEAlinker实现释放。研究显示，TMEAlinker可在legumain作用下2小时内释放RASi与DXd两种载荷；该亲水双载荷连接子支持DAR 8+8的均一双载荷ADC形成，并被设计用于降低pan-RASi与DXd的皮肤相关毒性。药效方面，IMD2146具有抗肿瘤活性，而单载荷ADC(EGFR-TROP2-TMEAlinker-DXd)则未展现缩小肿瘤大于60%的有效性。血浆稳定性与安全性数据：在37℃条件下，IMD2146于人血浆中7-21天后，游离pan-RASi（QHL-P1711）的释放量不足1%，提示其具有优异的血浆稳定性；食蟹猴药代动力学研究显示，IMD2146在血浆中浓度较高，而游离pan-RASi及游离DXd的水平极低，进一步证实其在循环中的稳定性。
　　大愈天下生物：MAC-8001，pan-RAS分子胶抗体偶联物。公司开发直接释放分子胶的连接子策略，尽量保留RMC-6236类载荷固有活性。多个MAC在KRAS突变细胞系中显示活性。
　　风险提示：新药研发不及预期风险、临床数据不及预期风险等。