肥胖为“万恶之源”，解决“病从口入”。依据《中国居民肥胖防治专家共识》的统计数据，中国成年人中超重及肥胖人群占比过半，预计国内人群超6亿人。肥胖对个人健康造成严重威胁，和高血压、糖尿病、高血脂等多种慢性疾病呈现显著正相关，为健康的“万恶之源”。随着美国和中国批准多款减重药物，我们认为减肥药市场将迎来爆发，消费属性强，空间大，值得重点关注。
　　 GLP-1类药物已成为肥胖首选药物，多适应症拓展势如破竹。GLP-1是一种天然存在于人体的肠促胰岛素，通过中枢神经和胃肠道发挥减肥作用。目前发展已有如下趋势：1）长效化：从2-3次/日的艾塞那肽/贝那鲁肽，延长到1天一次的利司那肽/利拉鲁肽到1周/次的度拉糖肽/司美格鲁肽，大大提高了依从性；2）从单靶点到多靶点：礼来的双靶点替尔泊肽获批上市，信达生物的双靶点玛仕度肽国内三期即将完成，礼来的三靶点Retatrutide刷新减重记录；3）从单药到组合：诺和诺德的CagriSema由司美格鲁肽和卡格列肽固定剂量组合，礼来收购Versanis公司布局Bimagrumab（ ActRIIA/B单抗）拟推动减脂肪增肌新亮点；4）从减肥到其他适应症：国际巨头已推动GLP-1类药物其他适应症开发，如NASH、阿尔兹海默、外周心血管疾病、慢性肾病、心衰和睡眠呼吸暂停综合征等，根据23年5月Aging Cell上发表的文章表示GLP-1类药物可延长寿命，多适应症拓展势如破竹；5）口服VS注射，小分子VS多肽：口服便捷性高于注射，诺和诺德司美口服已获批上市，多个口服小分子GLP-1药物在临床，安全性为核心考虑因素。
　　 GLP1减重药物市场暴发，空间千亿美元量级，助力礼来及诺和诺德成为全球市值前三大药企。美国资本市场高度认可GLP-1，诺和诺德司美格鲁肽和礼来替尔泊肽爆发式增长，预计全年分别超200亿美元和40亿美元，在销量超预期和临床数据超预期的催化下，助力礼来5000亿美元市值，诺和诺德4000亿美元市值，成为全球市值前三大药企。
　　国内市场即将爆发，多个产品已上市/临床后期：我们根据产品类型及研发进度，同时考虑销售能力，建议如下：1）GLP-1减重新药，且管线较全的标的：美股重点-礼来、诺和诺德等；国内重点：信达生物、华东医药、石药集团（新诺威）、恒瑞医药、博瑞医药、众生药业等；2）司美26年到期，关注进度快的企业：丽珠集团、联邦制药、四环医药和智飞生物等。
　　风险提示
　　临床失败风险
　　目前大部分国产GLP-1类药物的肥胖适应症均处于临床阶段，存在临床进度不及预期甚至临床失败风险。
　　竞争格局恶化风险
　　利拉鲁肽和司美格鲁肽等专利到期，临床阶段有多款类似物申报上市或处于临床后期阶段。同时，GLP-1在研药物较多，存在未来竞争加剧风险。
　　销售不及预期风险
　　销售受到产品本身特性，竞争格局，销售队伍，行业发展等多方面因素影响，存在销售不及预期风险。
　　行业政策风险
　　医药生物行业较易受到行业政策的影响，目前我国医药行业处于发展期，行业政策更新快，存在受到行业政策或监管政策影响的风险。

研究报告全文：证券研究报告行业深度生物医药2023年10月26日减肥药制剂篇有望诞生全球药王国内市场爆发在即证券分析师证券分析师姓名陈铁林姓名李霁阳资格编号S0120521080001资格编号S0120523080003邮箱chentlteboncomcn邮箱lijy7teboncomcn证券分析师姓名刘闯资格编号S0120522100005邮箱liuchuangteboncomcn0核心要点及投资建议肥胖为万恶之源解决病从口入依据中国居民肥胖防治专家共识的统计数据中国成年人中超重及肥胖人群占比过半预计国内人群超6亿人肥胖对个人健康造成严重威胁和高血压糖尿病高血脂等多种慢性疾病呈现显著正相关为健康的万恶之源随着美国和中国批准多款减重药物我们认为减肥药市场将迎来爆发消费属性强空间大值得重点关注GLP-1类药物已成为肥胖首选药物多适应症拓展势如破竹GLP-1是一种天然存在于人体的肠促胰岛素通过中枢神经和胃肠道发挥减肥作用目前发展已有如下趋势1长效化从2-3次日的艾塞那肽贝那鲁肽延长到1天一次的利司那肽利拉鲁肽到1周次的度拉糖肽司美格鲁肽大大提高了依从性2从单靶点到多靶点礼来的双靶点替尔泊肽获批上市信达生物的双靶点玛仕度肽国内三期即将完成礼来的三靶点Retatrutide刷新减重记录3从单药到组合诺和诺德的CagriSema由司美格鲁肽和卡格列肽固定剂量组合礼来收购Versanis公司布局BimagrumabActRIIAB单抗拟推动减脂肪增肌新亮点4从减肥到其他适应症国际巨头已推动GLP-1类药物其他适应症开发如NASH阿尔兹海默外周心血管疾病慢性肾病心衰和睡眠呼吸暂停综合征等根据23年5月AgingCell上发表的文章表示GLP-1类药物可延长寿命多适应症拓展势如破竹5口服VS注射小分子VS多肽口服便捷性高于注射诺和诺德司美口服已获批上市多个口服小分子GLP-1药物在临床安全性为核心考虑因素GLP1减重药物市场暴发空间千亿美元量级助力礼来及诺和诺德成为全球市值前三大药企美国资本市场高度认可GLP-1诺和诺德司美格鲁肽和礼来替尔泊肽爆发式增长预计全年分别超200亿美元和40亿美元在销量超预期和临床数据超预期的催化下助力礼来5000亿美元市值诺和诺德4000亿美元市值成为全球市值前三大药企国内市场即将爆发多个产品已上市临床后期我们根据产品类型及研发进度同时考虑销售能力建议如下1GLP-1减重新药且管线较全的标的美股重点-礼来诺和诺德等国内重点信达生物华东医药石药集团新诺威恒瑞医药博瑞医药众生药业等2司美26年到期关注进度快的企业丽珠集团联邦制药四环医药和智飞生物等1目录CONTENTS01肥胖乃万恶之源彻底解决病从口入02GLP-1已成明星靶点多肽不断演进升级03有望成为全球药王万亿双雄不断新高04国内研发百花齐放产品即将上市爆发05投资建议及重点公司请务必阅读正文之后的信息披露及法律声明2肥胖乃万恶之源彻01底解决病从口入请务必阅读正文之后的信息披露及法律声明3肥胖乃万恶之源与多种慢病发生显著正相关肥胖和很多慢性病显著正相关BMI为通用诊断标准肥胖乃身体健康的万恶之源肥胖既是独立疾病又是心脑血管疾病多种癌症如子宫内膜癌症乳腺癌等型糖尿病高血压等多种慢性病的重要诱因被世界卫生组织列为导致疾病负担的六大危险因素之一目前肥胖已成为公共卫生焦点问题BMI指数是诊断是否肥胖的通用标准肥胖的诊断标准包括腰围WC腰臀比WHR腰围身高比WHtR体质指数BMI等其中BMI是国际上测量与诊断超重和肥胖使用最广泛的指标当BMI超过一定值时则可被定义为超重或肥胖国内肥胖与很多慢病显著正相关已造成严重负担根据肥胖的流行病学现状及相关并发症的综述的数据在过去的20年间中国超重率肥胖率以及相关慢性病的患病率迅速攀升一项针对中国上海地区18739名成年人调查研究显示高血压高血糖高血脂高尿酸血症等常见慢性病与BMI指数呈现显著正相关性其中高血压在肥胖人群检出率约为正常人6倍高血糖在肥胖患者检出率约为正常人5倍中国及WHO对肥胖的定义BMI评分量表不同BMI人群的常见慢性病指标异常检出率中国WHOBMI24正常24-28超重28肥胖高血压47145283过轻BMI185BMI185高血糖3588171正常185BMI240185BMI250高胆固醇281346353高甘油三酯130380549超重240BMI280250BMI300高LDL-L156233246肥胖BMI28BMI30高尿酸232562735资料来源薛建华等上海18739名职业人员不同类型肥胖特资料来源WHO中华医学会糖尿病学分会体重kg身高的平方m2公式计算所得德邦研究所注图中浅灰深灰色征及其与慢性病指标的关系德邦研究所填充分别代表超重及肥胖请务必阅读正文之后的信息披露及法律声明4国内超重及肥胖人群占比过半带来严重社会负担国内成人超重及肥胖近6亿青少年超重及肥胖约5000万人中国成年及青少年居民超重及肥胖患病率逐年上升当前肥胖已经成为危害中国居民健康的严重公共卫生问题随着社会经济的快速发展居民生活方式和膳食结构发生了显著变化中国居民超重及肥胖的患病率呈现明显上升趋势依据中国居民肥胖防治专家共识的统计数据自1990年以来中国成年人中超重及肥胖的患病率平均每年增长1从1992年164和36合计200增长到2018年的343和164合计507依据2020年的全国调查报告2020年在617岁的儿童青少年以及6岁以下的学龄前儿童中超重肥胖率分别达20和10至2030年中国成人18岁超重肥胖合并患病率将达到653在学龄儿童及青少年717岁中将达到318在学龄前儿童6岁中将达156简单以2020年成年人16-60岁人群近9亿65比例测算成人超重及肥胖人群近58亿人中国成年居民超重及肥胖人数占比及复合年均增长率7056045040330220110001992200420182030E肥胖超重人数占比CAGR资料来源中国居民肥胖防治专家共识德邦研究所请务必阅读正文之后的信息披露及法律声明5GLP-1已成明星靶点多02肽不断演进升级请务必阅读正文之后的信息披露及法律声明621GLP-1类药物已成当前既安全又有效还敢用想用的减肥药GLP1类药物利拉鲁肽司美格鲁肽和替尔泊肽均显著优于传统减肥药表常见GLP-1药物减重适应症疗效对比产品奥利司他芬特明-托吡酯纳曲酮-安非他酮利拉鲁肽司美格鲁肽商品名XenicalQsymiaContraveSaxendaWegovy公司罗氏Vivus武田制药诺和诺德诺和诺德FDA获批19992012201420142021适用人群成人及12岁以上青少年成人及12岁以上青少年成人成人成人及12岁以上青少年8毫克纳曲酮90毫克安非他酮2次用法用量120mg3次日75毫克芬特明46毫克托吡酯1次日30mg1次日24mg1次周日给药方式口服口服口服皮下注射皮下注射减重中国进度2003年获批申报临床未获批临床III期临床申报上市来源lancetNCT00554216NCT00532779NCT01272219NCT03548935BMI36245BMI38364BMI37867基线BMI28-47BMI35纳曲酮-安非他酮利拉鲁肽组司美格鲁肽组36143安慰剂38363安慰剂组38065安慰剂组方案奥利司他vs安慰剂高剂量vs低剂量vs安慰剂纳曲酮-安非他酮vs安慰剂利拉鲁肽vs安慰剂司美格鲁肽vs安慰剂52周56周结果56周56周68周减重效果-102vs-61-1092vs-51vs-155-62vs-21-80vs-26-149vs-24AE发生率AE发生率AE发生率AE发生率8454vs80vs729859vs752803vs633897vs864安全性SAE发生率SAE发生率SAE发生率SAE发生率254vs25vs27338vs2362vs5098vs64油斑266vs13便秘发生率14vs79vs68便急221vs67便秘发生率191vs71便秘发生率402vs147便秘发生率234vs95上呼吸道感染副反应脂性油性便200vs上呼吸道感染112vs87上呼吸道感染86vs98上呼吸道感染87vs122123vs158vs10929腹泻发生率55vs37腹泻发生率209vs93腹泻发生率315vs159失眠783vs5vs487排便失禁77vs09与安慰剂组相比利拉鲁肽在心脏代谢与安慰剂组相比司美格鲁肽在心脏代谢该药物可增加心率未知本药对心率的危险因素方面有更大的改善包括危险因素方面有更大的改善包括影响是否会增高患者心脏病或中风发作临床试验中纳曲酮安非他酮与静息腰围-82vs-39腰围-1354vs-413心血管影响的风险因此最近过去六个月内心率和平均血压升高有关空腹血糖-71vs01空腹血糖-835vs-048或不稳定型心脏病中风患者不推荐使收缩压-42vs-15收缩压-616vs-106用Qsymia舒张压-26vs-19舒张压-283vs-042资料来源WildingJPHetalOnce-WeeklySemaglutideinAdultswithOverweightorObesityXavierPi-SunyeretalARandomizedControlledTrialof30mgofLiraglutideinWeightManagementCaroline请务必阅读正文之后的信息披露及法律声明MApovianArandomizedphase3trialofnaltrexoneSRbupropionSRonweightandobesity-relatedriskfactorsCOR-IINIHClincaltrials各药品说明书医药魔方Nextpharma德邦研究所721GLP-1类药物已成当前既安全又有效还敢用想用的减肥药GLP-1为当前减肥药临床研究明星靶点GLP-1受体激动剂安全有效已成为减肥药物临床研究的核心靶点根据利拉鲁肽Saxenda和司美格鲁肽Wegovy针对无糖尿病肥胖人群的III期临床试验GLP-1受体激动剂显示出良好的减重效果两种药物分别减轻患者体重54和125GLP-1受体激动剂的绝大多数不良反应为胃肠道反应如恶心便秘等通常程度轻微且多发生于用药初期随着身体的逐渐适应多数可以自行缓解因此针对GLP-1受体GLP-1R为靶点的药物开发已成为减肥药临床研究的明星根据医药魔方的统计数据世界范围内共有162项临床试验涉及该靶点占所有临床试验靶点的327180160全球减肥药物临床试验靶点分析140120100806040200I期临床III期临床II期临床IIIII期临床III期临床资料来源医药魔方德邦研究所请务必阅读正文之后的信息披露及法律声明821GLP-1类药物已成当前既安全又有效还敢用想用的减肥药GLP-1授权交易热度持续提升国内外企业纷纷入局截至2023年7月GLP-1GLP-1R激动剂BD频出2023年以来已有3项交易2023年6月13日中国生物制药宣布已与鸿运华宁达成合作协议共同开发双靶点减重创新药GMA106根据协议鸿运华宁将从交易中获得最高5700万美元的首付款与里程碑付款等而中国生物制药则将得到GMA106在大中华区的独家开发和商业化权益至此今年内国内GLP-1类新药交易已有3起掀起新的BD热潮减重赛道玩家接连入局GLP-1GLP-1R激动剂未来BD值得期待2023年上半年礼来接连开启多项大样本减重III期研究彰显在布局减肥赛道的决心随着国内外药企纷纷涉足GLP-1减肥赛道GLP-1类药物交易机会有望增加未来BD值得期待图国内GLP-1靶点药物历年BD项目涉及国内药企数量表2022-2023年GLP-1类药物授权交易概况7时间转让方受让方药品交易类型总金额662023-06-13鸿运华宁中国生物制药GMA106许可5700万美元52023-03-09质肽生物爱美客司美格鲁肤注射液许可合作-442023-02-22ScohiaPharma华东医药SCO-094许可合作2800万美元33333322022-12-06通化东宝科兴制药利拉鲁肽通化东宝合作许可-112022-06-23华东医药Julphar利鲁平利拉鲁肽合作许可-0重组人FGF21-Fc融合蛋白安源医药重组人201620172018201920202021202220232022-04-25安源医药正大天晴合作许可342亿元人民币FGF21GLP-1-Fc融合蛋白数量安源医药资料来源医药魔方insight等德邦研究所请务必阅读正文之后的信息披露及法律声明921GLP-1类药物已成当前既安全又有效还敢用想用的减肥药GLP1类药物基于天然结构修饰有广泛药理机制减肥核心作用于中枢神经和胃肠道解决病从口入GLP-1是一种天然存在于人体的肠促胰岛素肠促胰岛素incretin是一组促进血糖水平下降的代谢激素在进食后释放并通过血糖依赖机制增加胰岛细胞释放的胰岛素的分泌肠促胰岛素家族主要有胰高血糖素样肽-1GLP-1和葡萄糖依赖性促胰岛素多肽GIPGLP-1通过激动广泛分布的GLP-1受体发挥减肥作用但极易降解天然GLP-1主要由肠道L细胞所产生通过激活广泛分布于全身各器官的GLP1受体可以增强胰岛素分泌抑制胰高糖素分泌并能够延缓胃排空并通过中枢性的食欲抑制减少进食量从而达到降低血糖减肥等作用然而天然的GLP-1十分不稳定其生物半衰期仅有不足2分钟在体内极易被DPP-4二肽基肽酶-4降解而失去活性降糖减肥药主要基于其天然结构做修饰改性延长半衰期GLP-1具有广泛的全身性作用资料来源FilipKKnopGLP-1receptoragonistsThecardiovascularbenefitsbeyondglucosecontrol德邦研究所请务必阅读正文之后的信息披露及法律声明1021GLP-1类药物已成当前既安全又有效还敢用想用的减肥药GLP1类药物常见不良反应为轻症胃肠道反应停药后出现反弹现象图部分GLP-1类药物滴定方案滴定方案不良反应GLP-1RA类药物对胃肠道的影响较大胃肠道相关的不良司美格鲁肽初始剂量025mg维持剂量24mg反应很常见但大多数为轻症随时间推移可逐渐缓解患者可以耐5种剂量注射笔-16周剂量滴定受KendallDM等人研究发现GLP-1RA类药物可能增加胰腺炎发生风替尔泊肽初始剂量25mg维持剂量15mg6险但因果关系尚未明确属于罕见不良反应根据LEADER研究报种剂量注射笔-20周剂量滴定道与安慰剂组相比利拉鲁组患者的胆囊疾病风险增加但多数为轻玛仕度肽初始剂量2mg3mg维持剂量度或中度若与其他降糖药物如磺疏腺类药物或胰岛素合用可能会6mg9mg3种剂量注射笔-8周剂量滴定增加低血糖的风险若采用皮下注射可能会导致注射部位出现皮疹和红斑图GLP-1类药物不良反应及其应对措施和注意事项不良反应发生率描述应对措施和注意事项停药反弹在司美格鲁肽的STEP4戒断试验中其中接受司美格鲁肽多为轻症多见于用药起始或增加剂量阶段持续数周不超过8周建议可从小剂量开始应用缓慢增加剂量长期应用此20周的参与者停药后第48周反弹了三分之二尽管他们接受了一般胃肠道反应十分常见110恶心呕吐消化不良腹泻等类药物治疗时若在所需的剂量时仍存在副作用可减至耐受的剂量不推荐用药干预必要时可加用缓解症状的药物对持续的生活方式干预图司美格鲁肽戒断试验结果症治疗饮食上推荐易消化的食物少吃硬辣等食物多为轻度反应可持续1周左右建议每次注射时选择不同表现为红斑皮疹注射部位反应常见1100110的注射部位LEADER研究结果显示利拉鲁肽可使心率升高3次minREWIND研究结果常见或偶见若心率增加明显可适当使用调节心率类药物如受体阻显示度拉糖肽可使心率升高187次心率升高滞剂等对症治疗11000110minSUSTAIN6研究结果显示司美格鲁肽可使心率升高2025次min单药使用低血糖风险低与其他降糖药减少原有降糖药物的剂量并可备用硬糖低血糖十分常见或常见1100物联用则风险增加胆囊疾病偶见110001100胆石症或胆囊炎注意饮食若有明显症状需停用药物并及时就诊偶见或十分罕见高甘油三酯血症患者发生此不良反应慢性胰腺炎患者应慎用若使用过程中诊断有胰腺炎应停用急性胰腺炎1100001100风险增加此类药物表现为啮齿类动物MTC暂未发现人类MTC既往史或家族史患者禁用甲状腺疾病-发生此不良反应使用后部分患者会出现抗体可能会影必要时可换用其他GLP-1RA类药物不建议常规监测抗体免疫原性-响降糖效果水平过敏反应和速发罕见或十分罕见包括荨麻疹皮疹瘙痒症呼吸困难出现相应症状应立即停药同时立即进行抗过敏治疗过敏反应11000011000水肿低血压心悸血管性水肿资料来源胰高血糖素样肽1受体激动剂类药物用药指导及药物服务路径2023版EffectofContinuedWeeklySubcutaneousSemaglutidevsPlaceboonWeightLossMaintenanceinAdultsWithOverweightorObesityTheSTEP4RandomizedClinicalTrial信达生物官网德邦研究所1122GLP-1药物趋势1长效化提高药物半衰期是GLP-1受体激动剂的重要开发策略已上市GLP-1受体激动剂结构多种改造策略使GLP-1受体激动剂的作用时间大大延长由于天然结构的GLP-1半衰期极短需频繁给药造成使用上的不便因此多种针对延长半衰期的改造策略被开发出来包括关键位点氨基酸置换修饰连接脂肪酸侧链抗体偶联白蛋白修饰等三个案例贝那鲁肽与天然GLP-1完全同源易降解效果短暂需一天三次利拉鲁肽氨基酸取代脂肪酸侧链修饰可一天一次将GLP-1的27位赖氨酸Lys残基用精氨酸Arg取代并在肽链上修饰了十六碳脂肪酸侧链C16不易被DPP-4降解司美格鲁肽索马鲁肽非天然氨基酸替换延长侧链可一周一次将利拉鲁肽第8位的丙氨酸残基Ala被稀有氨基酸-氨基丁酸Aib取代可以抵抗DPP-4酶的切割将利拉鲁肽的十六碳脂肪酸侧链C16替换成具有一个游离羧基的十八碳脂肪二酸侧链C18可提高对GLP-1受体的亲和力和血浆蛋白结合力极大延长了药物半衰期资料来源MinzhiYuBattleofGLP-1deliverytechnologies德邦研究所注索马鲁肽即司美格鲁肽请务必阅读正文之后的信息披露及法律声明1222GLP-1药物趋势1长效化长效化带来不同药物动力学特征和临床获益已上市GLP-1类药物可分为短效长效及超长效国内目前批准上市的此类药物包括短效GLP-1类药物如艾塞那肽贝那鲁肽利司那肽长效GLP-1类药物如利拉鲁肽超长效周制剂GLP-1类药物如度拉糖肽司美格鲁肽聚乙二醇洛塞那肽艾塞那肽微球如若从分子结构的角度分类GLP-1RA可分为exendin-4动物源性GLP-1及其衍生物和人源性GLP-1及其衍生物两大类不同GLP-1类药物在药物结构药代动力学特征上却存在较大差别因此也带来不同的临床获益图国内已上市GLP-1类药物药代动力学数据比对药品名称分类分子结构与人GLP-1同源性半衰期给药频次起始剂量常规剂量给药途径主要消除途径艾塞那肽短效外分泌素-45324小时每日2次5微克出价5g或10g出价皮下注射肾脏蛋白质分解代谢贝那鲁肽短效重组人GLP-110011分每日3次01毫克TID01毫克或02毫克TID皮下注射肾脏利司那肽短效改良的exendin-4503小时每日1次10微克质量d20微克质量d皮下注射肾脏蛋白质分解代谢利拉鲁肽长效改良的人GLP-19713小时每日1次06毫克量子点12毫克或18毫克qd皮下注射尿液和粪便蛋白质分解代谢司美格鲁肽注射超长效改良的人GLP-1947天每周1次025毫克质量05毫克或1毫克qw皮下注射尿液和粪便蛋白质分解代谢度拉糖肽超长效改良的人GLP-19047天每周1次075毫克质量075mg或15mgqw皮下注射蛋白质分解代谢艾塞那肽微球超长效外分泌素-45324h缓释制剂每周1次2毫克质量2毫克质量皮下注射肾脏蛋白质分解代谢聚乙二醇洛塞那肽超长效化学合成GLP-1144155小时每周1次01毫克质量01毫克或02毫克qw皮下注射肾脏资料来源胰高血糖素样肽-1受体激动剂GLP-1RA临床应用医药专家共识J曾英彤王妍张宏亮德邦研究所请务必阅读正文之后的信息披露及法律声明1322GLP-1药物趋势1长效化案例安进-AMG133取得突破每月一针优势明显AMG133为一款GIPR抗体融合GLP-1的大分子其作用机制与礼来GLP-1RGIPR双靶点激动剂不同AMG133激活GLP-1R但抑制GIPR功能基因组学数据表明GIPR表达下调与BMI下降相关因此抑制GIPR可能是一种治疗肥胖的有效策略此外AMG133分子的血浆半衰期为14-25天可以支持一月一次给药疗效优异安全性好2022年11月7日安进在AHA会议上报告了AMG133最新数据每四周给药一次经过3次12周的治疗低剂量组体重降低72高剂量组体重降低145没有观察到明显的副作用大部分副作用为轻度暂时性的强势进军中国2023年9月6日安进AMG133在国内申报临床用于治疗超重或肥胖图AMG133作用制剂图AMG133减重疗效资料来源AMGEN官网材料2022AHAinsight官网药融云华人抗体公众号德邦研究所请务必阅读正文之后的信息披露及法律声明1423GLP-1药物趋势2从单靶点到多靶点双靶多靶成研发热门国际巨头纷纷布局图全球GLP-1类双多靶药物II期以上不含复方截至20230923双多靶开始成为研发新趋势国际巨头均有布局随着GLP-1激动药品名称靶点研发机构全球阶段中国阶段替尔泊肽GLP-1RGIPREliLilly批准上市申请上市玛仕度肽OXMGLP-1RGCGR信达生物EliLillyIII期临床III期临床剂司美格鲁肽在肥胖适应症的市场火热和礼来的明星药物双靶点retatrutideGLP-1RGCGRGIPREliLillyIII期临床III期临床cotadutideOXMGLP-1RGCGRAstraZenecaIIIII期临床IIIII期临床替尔泊肽惊艳数据新一代的双靶点多靶点抑制剂也已蓄势待发maridebartcafraglutideGLP-1RGIPRAmgenII期临床申报临床NovoNordiskMarcadiaRG7697GLP-1RGIPRII期临床临床前根据医药魔方数据显示共有340个GLP-1类药物123个双多靶药BiotechRoche物GLP-1RGIPR及GLP-1RGCGR双靶药物在研数量最多双多pemvidutideGLP-1RGCGRAltimmuneII期临床临床前Transition靶开始成为研发新趋势目前礼来诺和诺德阿斯利康默克等pegapamodutideOXMGLP-1RGCGRTherapeuticsOpkoII期临床临床前Health领康医药EliLilly多个巨头均有布局NN9389GLP-1RGIPNovoNordiskII期临床临床前MK-8521GLP-1RGCGRMerckCoII期临床临床前图全球GLP-1类药物靶点分布截至20230923MEDI4166GLP-1PCSK9AstraZenecaII期临床临床前MAR701GLP-1RGIPRMarcadiaBiotechRocheII期临床临床前GLP-insulinGLP-其他双多靶GLP-1GLP-1RNPY2R21R1129FGF21GLP-1efocipegtrutideHanmiPharmaceuticalsII期临床临床前61RGIPglucagonGCGRGIPRdapiglutideGLP-1RGLP-2RZealandPharmaII期临床临床前GLP-1RGLP-2R2CT-868GLP-1RGIPRCarmotTherapeuticsII期临床临床前GLP-1RGIPR35bamadutideGLP-1RGCGRSanofiII期临床临床前HanmiGLP-1RGCGRGIPR8GLP-1R217efinopegdutideOXMGLP-1RGCGRPharmaceuticalsMerckII期临床I期临床CoJohnsonJohnsonGLP-1RGCGRBoehringersurvodutideGLP-1RGCGRII期临床II期临床FGF21GLP-1GLP-1RGLP-1RGCGRIngelheimZealandPharmaHS-20094GLP-1RGIPR豪森药业II期临床II期临床GLP-1RGCGRGIPRGLP-1RGIPRGLP-1RGLP-2RHRS9531GLP-1RGIPR恒瑞医药II期临床II期临床GLP-1RNPY2RinsulinGLP-1R其他双多靶HR17031insulinGLP-1R恒瑞医药II期临床II期临床HEC88473FGF21GLP-1东阳光药II期临床II期临床BGM0504GLP-1RGIPR博瑞医药II期临床II期临床请务必阅读正文之后的信息披露及法律声明资料来源医药魔方德邦研究所1523GLP-1药物趋势2从单靶点到多靶点GIPRGCCR等靶点常与GLP1联用将GIPR激动剂与GLP-1R激动剂联用治疗肥胖是一种很有前途的策略根据LaurieLBaggioGlucagon-likepeptide-1receptorco-agonistsfortreatingmetabolicdisease葡萄糖依赖性促胰岛素多肽GIP是一种42个氨基酸的肽由主要位于小肠近端的肠K细胞产生并释放与GLP-1类似GIP在营养摄入后分泌通过激活胰腺细胞中的同源GIP受体GIPR增强餐后胰岛素分泌临床前研究表明下丘脑中GIPR神经元的中枢遗传激活可以减少食物摄入并促进体重减轻GIP和GLP-1发挥作用的机制具有高度的协同性OXM可同时激活GLP-1R和GCGR减肥潜力优于单纯的GLP-1R激动剂根据AlessandroPocaiActionandtherapeuticpotentialofoxyntomodulin胃泌酸调节素OXM是一种肽类激素在餐后状态下从肠道释放激活胰高血糖素样肽-1受体GLP-1R和胰高血糖素受体GCGR可产生减少食物摄入增加能量消耗的作用虽然激活GCGR会增加葡萄糖的生成从而产生高血糖的风险但同时激活GLP-1R很好的抵消这种影响使GCGR和GLP1R双受体激动剂成为治疗糖尿病和肥胖的有前途的新疗法其减肥和降血糖的潜力优于GLP1R激动剂资料来源YutakaSeinoGIPandGLP-1thetwoincretinhormonesSimilaritiesanddifferencesAlessandroPocaiActionandtherapeuticpotentialofoxyntomodulin德邦研究所请务必阅读正文之后的信息披露及法律声明1623GLP-1药物趋势2从单靶点到多靶点案例礼来-替尔泊肽TrizepatideGIPRGLP-1R双靶点激动剂依据分子整合策略设计为GIPRGLP-1R双靶点激动剂GLP-1胰高血糖素样肽-1和GIP葡萄糖依赖性促胰岛素多肽是两种天然的肠促胰素已被证明可以减少食物摄入调节代谢有利于减轻体重和降低血糖Trizepatide在肥胖人群中效果显著2022年4月礼来公布了Tirzepatide治疗不伴有糖尿病的肥胖患者的III期SURMOUNT-1临床数据2539名BMI30或BMI27且至少患有一种与体重相关的并发症不包括糖尿病的志愿者在经过72周每周一次给药的治疗后使用51015mg的受试者体重较安慰剂组分别下降了16214225在中高剂量组1015mg中过半受试者体重减轻20此外其他终点体脂率tirzepatide组总脂肪量与总瘦肉量之比从基线的093下降到第72周的070而安慰剂组为095至088腰围所有治疗组的腰围都减少了1015mg剂量分别减少了194厘米76英寸和199厘米78英寸礼来Trizepatide由GIP和GLP-1整合而来72周不同剂量Trizepatide体重减轻比例Trizepatide不同减重比例人数占比资料来源WangLDesigningaDualGLP-1RGIPRAgonistfromTirzepatideComparingResiduesBetweenTirzepatideGLP-1andGIP德邦研究所资料来源礼来官网德邦研究所请务必阅读正文之后的信息披露及法律声明1723GLP-1药物趋势2从单靶点到多靶点案例信达生物-玛仕度肽MazdutideGLP-1RGCGR双靶点激动剂MazdutideIBI362GLP-1RGCGR双靶点激动剂国产进度最快2019年8月信达与礼来签订授权许可协议书信达获得IBI362在中国的开发及潜在商业化权益mazdutide的作用被认为是通过GLP-1R和GCGR的结合和激活介导的与OXM具有相似作用机制因此预计其可以改善葡萄糖耐量并减轻体重除了GLP-1R激动剂具有的促进胰岛素分泌降低血糖和减轻体重等作用外mazdutide还可能通过GCGR的激活具有增加能量消耗和改善肝脏脂肪代谢等效应MazdutideII期临床试验低剂量队列显示出显著的减重效果2022年6月信达生物披露了Mazdutide在中国肥胖受试者中的II期临床研究中低剂量队列30mg45mg和60mg受试者的结果在为期24周的临床研究中248例受试者接受30mg45mg60mg的Mazdutide或安慰剂每周一次皮下注射给药24周后30mg45mg60mg组受试者相比于安慰剂组体重分别下降83116126同时mazdutide还可明显降低体重指数腰围血脂血压血尿酸肝酶及肝脏脂肪含量等研究达到了主要临床终点和所有的关键次要临床终点公司于2022年10月开始积极推进mazdutideIII期临床研究的开展已完成入组预计有望23年底或24年初在国内申报上市MazdutideII期临床试验不同剂量体重减轻比例MazdutideII期临床试验不同减重比例人数占比1000141280010600864004200200030mg45mg60mg安慰剂51030mg45mg60mg安慰剂体重减轻比例资料来源信达生物公众号德邦研究所请务必阅读正文之后的信息披露及法律声明1823GLP-1药物趋势2从单靶点到多靶点从单靶点到多靶点效果递增趋势明确礼来-替尔泊肽Trizepatide高剂量组15mg连续使用72周后体重减轻比例超过安慰剂组178实验组减安慰剂组而GLP-1R单靶点激动剂司美格鲁肽24mg在连续使用68周后体重减轻比例超过安慰剂组125信达-玛仕度肽Mazdutide3mgvs45mgvs6mg连续使用24周后与安慰剂组相比三个剂量组体重百分比变化分别为82611601262已超过司美格鲁肽68周的注射效果各单双靶点激动剂临床试验体重相对于安慰剂减轻比例各单双靶点激动剂临床试验减重比例人数占比201785101520251641610088990912512685183586482511911690781803128068566670669170632835675816048050150549250808585055543233623203314240300430153194201441000资料来源JohnPHWildingOnce-WeeklySemaglutideinAdultswithOverweightAniaMJastreboffTirzepatideOnceWeeklyfortheTreatmentofObesityXavierPi-SunyerARandomizedControlledTrialof30mgofLiraglutideinWeightManagementLinongJiIBI362LY3305677aweekly-doseGLP-1andglucagonreceptordualagonistinChineseadultswithoverweightorobesityArandomisedplacebo-controlledmultipleascendingdosephase1bstudy信达生物公众号德邦研究所请务必阅读正文之后的信息披露及法律声明19