报告摘要
　　华领医药是一家专注于糖尿病和代谢疾病领域的创新药企。核心产品多格列艾汀（商品名：华堂宁）2022年10月被中国药监局批准上市用于治疗2型糖尿病（T2DM），是全球唯一获批的葡萄糖激酶激活剂（GKA）。基于以下原因，我们看好华堂宁的商业化进展：
　　1）2型糖尿病市场空间大，口服新药接受度高：IDF数据显示2021年我国糖尿病患者1.4亿，预计2045年超过1.7亿，其中2型糖尿病占比高达90%。据诊疗指南，早期T2DM患者治疗以改善生活方式和服用口服药为主，口服药单药无法控制血糖后可联用其他口服药。早期T2DM患者使用新型药物改善胰岛功能、尽可能推迟使用胰岛素的需求高，支付意愿强。
　　2）GKA降糖药开发难度大，竞争格局好：因难以平衡药效和安全性，跨国药企如罗氏、礼来、默沙东的GKA管线均止步于临床阶段。华堂宁是GKA领域的Only-in-class，短期内全球无竞品。国内在研的GKA管线仅有2款（派格生物PB-201和亚宝药业盐酸亚格拉汀），预计竞品上市时间不会早于2026年，华堂宁拥有至少3年市场独占期。
　　3）华堂宁拥有扎实的循证医学证据：公司已完成SEED和DAWN两项3期临床研究，合计入组超过1200例T2DM患者。结果显示：相较于基线，华堂宁单药/联用二甲双胍均可将糖化血红蛋白（HbA1c）降低超过1%。两项临床完整的研究结果均发表于顶级学术期刊Nature Medicine（影响因子87）。公司最新的dream研究显示，在平均病程1年的患者中，依靠多格列艾汀单药治疗血糖达标后，约有65.2%的患者能够实现至少12个月的停药缓解。
　　4）强力的商业化伙伴有望加速放量：根据2020年8月达成的商业化合作协议，华领获得拜耳3亿元首付款和最高可达41.8亿元里程碑。拜耳将获得华堂宁在中国独家商业推广的权利，根据净销售额的一定比例获得服务费用。阿卡波糖被纳入集采后，拜耳存在一定的产品空缺，对于同为口服降糖药的华堂宁有丰富的推广经验和动力。
　　盈利预测
　　我们预测公司2023/24/25年营业收入为1.13/5.17/12.27亿元人民币，归母净利润为-1.67/0.13/2.50亿元人民币。DCF模型纳入华堂宁国内销售收入和拜耳里程碑收入，目标市值为46.83亿元人民币，对应股价为4.78港元（汇率0.93）。首次覆盖给予“买入”评级。
　　风险提示
　　研发不及预期风险；医保谈判不及预期风险；医药行业政策超预期风险

研究报告全文：TableMessage2023-09-07公司深度报告公买入首次司研华领医药-B2552HK究目标价478报昨收盘162医疗保健TableTitle药品及生物科技告独家品种叠加MNC助力商业化掘金口服降糖药市场一年该股与沪深300走势比较TableSummary走势比较报告摘要华领医药是一家专注于糖尿病和代谢疾病领域的创新药企核心产品5745多格列艾汀商品名华堂宁2022年10月被中国药监局批准上市用于太3322治疗2型糖尿病T2DM是全球唯一获批的葡萄糖激酶激活剂GKA平102基于以下原因我们看好华堂宁的商业化进展洋13231223322352237225229222112证3712型糖尿病市场空间大口服新药接受度高IDF数据显示2021年我48券60国糖尿病患者14亿预计2045年超过17亿其中2型糖尿病占比高股达90据诊疗指南早期T2DM患者治疗以改善生活方式和服用口服药华领医药-B恒生医疗保健份为主口服药单药无法控制血糖后可联用其他口服药早期T2DM患者使有TableInfo股票数据用新型药物改善胰岛功能尽可能推迟使用胰岛素的需求高支付意愿强2GKA降糖药开发难度大竞争格局好因难以平衡药效和安全性跨限总股本流通亿股10561056国药企如罗氏礼来默沙东的GKA管线均止步于临床阶段华堂宁是公总市值流通亿港元17101710GKA领域的Only-in-class短期内全球无竞品国内在研的GKA管线仅司12个月最高最低港502148有2款派格生物PB-201和亚宝药业盐酸亚格拉汀预计竞品上市时证元券间不会早于2026年华堂宁拥有至少3年市场独占期相关研究报告TableReportInfo研3华堂宁拥有扎实的循证医学证据公司已完成SEED和DAWN两项3期究临床研究合计入组超过1200例T2DM患者结果显示相较于基线华报堂宁单药联用二甲双胍均可将糖化血红蛋白HbA1c降低超过1两项临床完整的研究结果均发表于顶级学术期刊NatureMedicine影响因子告87公司最新的dream研究显示在平均病程1年的患者中依靠多格证券分析师周豫TableAuthor列艾汀单药治疗血糖达标后约有652的患者能够实现至少12个月的停药缓解E-MAILzhouyuatpyzqcom4强力的商业化伙伴有望加速放量根据2020年8月达成的商业化合执业资格证书编码S1190523060002作协议华领获得拜耳3亿元首付款和最高可达418亿元里程碑拜耳将获得华堂宁在中国独家商业推广的权利根据净销售额的一定比例获得证券分析师霍亮服务费用阿卡波糖被纳入集采后拜耳存在一定的产品空缺对于同为E-MAILhuoliangtpyzqcom口服降糖药的华堂宁有丰富的推广经验和动力执业资格证书编码S1190523070002盈利预测我们预测公司20232425年营业收入为1135171227亿元人民币归母净利润为-167013250亿元人民币DCF模型纳入华堂宁国内销售收入和拜耳里程碑收入目标市值为4683亿元人民币对应股价为478港元汇率093首次覆盖给予买入评级请务必阅读正文之后的免责条款部分守正出奇宁静致远公司深度报告独家品种叠加MNC助力商业化掘金口服降糖药市场P2风险提示研发不及预期风险医保谈判不及预期风险医药行业政策超预期风险Table盈利预测和财务指标ProfitInfo20222023E2024E2025E营业收入亿元0181135171227-541358137归母净利亿元-204-167013250-38181081807摊薄每股收益元-021-016001024市盈率PE-1655-119415281801资料来源携宁太平洋证券注摊薄每股收益按最新总股本计算请务必阅读正文之后的免责条款部分守正出奇宁静致远公司深度报告独家品种叠加MNC助力商业化掘金口服降糖药市场P3目录一公司简介5二2型糖尿病和葡萄糖激酶激活剂GKA行业梳理9一2型糖尿病回顾9二葡萄糖激酶GK是理想的T2DM靶点11三GKA管线开发壁垒较高竞争格局良好12三华堂宁疗效和安全性已被验证的ONLY-IN-CLASS口服降糖药15一华领医药拥有罗氏GKA管线全球权益15二针对T2DM华堂宁具有扎实的循证医学证据15三携手拜耳中国有望加速华堂宁商业化进程18四盈利预测及估值20五风险提示20请务必阅读正文之后的免责条款部分守正出奇宁静致远公司深度报告独家品种叠加MNC助力商业化掘金口服降糖药市场P4图表目录图表1华领医药发展历程5图表2华领医药股权结构截止于2022年报5图表3华领医药管理层具有丰富的创新药研发经验6图表4华领医药研发管线聚焦于糖尿病和代谢领域7图表52017-2022年华领医药期间费用百万元7图表6多项对外合作有望加速华堂宁商业化进程8图表7我国2型糖尿病患病人数预测2000年-2045年9图表8T2DM患者简易治疗路径9图表9T2DM已上市药物的不良反应10图表10葡萄糖激酶GK蛋白的结构11图表11GK在胰腺细胞中的作用12图表12GK在肝脏细胞中的作用12图表13罗氏阿斯利康GKA管线开发状态13图表14礼来辉瑞GKA管线开发状态13图表15派格生物和亚宝药业GKA管线临床实验信息14图表16多格列艾汀基本信息15图表17华堂宁中国临床实验信息15图表18华堂宁药代动力学参数16图表19单次口服给药后的平均华堂宁血浆浓度16图表20多格列艾汀2期显示75MGBID剂量组降糖效果最佳16图表21SEED研究设计17图表22SEED研究24周试验组HBA1C降低10717图表23DAWN研究设计17图表24DAWN研究24周试验组HBA1C降低10217图表25DREAM1年停药缓解率达到62518图表26DREAM停药缓解率和基线HBA1C相关18图表27华堂宁中国商业化进展18图表28华堂宁中国销售收入测算2023-203219图表29华领医药DCF模型20请务必阅读正文之后的免责条款部分守正出奇宁静致远公司深度报告独家品种叠加MNC助力商业化掘金口服降糖药市场P5一公司简介华领医药HuaMedicine是一家位于上海的创新药物研发和商业化公司专注开发糖尿病和代谢领域突破性技术和产品公司于2009年成立2018年在香港上市股票代码2552HK核心产品多格列艾汀片商品名华堂宁作为一款First-in-class药物也是一款Only-in-class药物于2022年9月获得中国国家药品监督管理局上市批准用于治疗成人2型糖尿病图表1华领医药发展历程时间发展历程2009HuaMedicine于开曼群岛注册成立有限公司2010陈力博士出任行政总裁华领医药技术上海有限公司成立2011公司购买瑞士罗氏制药全部葡萄糖激酶激动剂项目201311类2型糖尿病创新药多格列艾汀片HMS5552获临床批件同年开始并完成临床1a期研究2014完成中国临床1b期研究完成B轮融资2500万美元2015美国FDA批准多格列艾汀进入1期临床研究完成C轮融资4800万美元2016多格列艾汀完成中国2期临床研究2017多格列艾汀启动中国3期临床研究完成D轮和E轮融资1174亿美元2018公司于香港上市股票代码2552HK募资89亿港元发表多格列艾汀临床2期试验结果完成多格列艾汀单药治疗3期临床试验SEED研究2020多格列艾汀与二甲双胍联用3期临床DAWN研究24周核心研究取得正面结果与拜耳签订华堂宁销售协议首付款3亿元公布有关多格列艾汀糖尿病缓解效果的实验数据2021于美国开展临床3期实验国际顶级医学刊物NatureMedicine杂志发表2篇关于多格列艾汀两项3期临床研究论文2022多格列艾汀片商品名华堂宁在中国获批上市华堂宁被纳入2型糖尿病胰岛细胞功能评估与保护临床专家共识收到拜耳医药确认的里程碑付款12亿元其中4亿已支付2023华堂宁纳入医保初审目录资料来源公司官网公司公告太平洋证券整理主要股东均为知名投资机构公司主要股东为ArchVENROCK无锡药明康德陈力董事长TCTBVILimited为公司员工持股平台用于股票激励华领医药旗下5家全资子公司共同从事在华堂宁在中国和美国的研发及商业化其中南京盛德瑞尔医药华领医药上海主要从事中国境内药物研发上海华领生物科技主要从事商业化研究华领美国从事药物于美国的研发实验图表2华领医药股权结构截止于2022年报请务必阅读正文之后的免责条款部分守正出奇宁静致远公司深度报告独家品种叠加MNC助力商业化掘金口服降糖药市场P6资料来源公司2022年报太平洋证券整理公司管理团队具有丰富的创新药研发和商业化经验公司创始人陈力博士曾任美国罗氏研发中心全球化学领导团队成员2004年创立罗氏中国研发中心是80件授权发明专利和223件发明专利申请的发明人拥有多年药物研发研发团队管理经验公司高层管理者多有较强的学术背景对创新药物研发商业化国际化拥有多年专业经验图表3华领医药管理层具有丰富的创新药研发经验姓名职位背景爱荷华州立大学博士创始人首席执行官1992年加入罗氏美国研发中心历任药物化学资深研究员高通量技术部主任全球化学领导团队成员陈力首席科学家执行总裁2004年回国建立罗氏中国研发中心任首席科学官和董事负责罗氏中国研发战略制定和实施陈力博士是80件授权发明专利和223件发明专利申请的发明人芝加哥大学法律博士在医疗健康行业拥有超过18年的投资银行以及法律事务工作经验执行副总裁兼曾在瑞士信贷担任洛杉矶旧金山市及香港办事处的投资银行家并曾在洛杉矶办事处的美迈斯律师事务所担任公林洁诚首席战略官司律师随后于香港作为投资银行家在美国银行美林证券公司工作执行董事林先生领导的并购交易值总计超过200亿美元融资金额总计超过400亿美元上海交通大学医学博士药品开发部高曾任上海交通大学医学院附属瑞金医院副教授上海市高血压研究所分子遗传组负责人有10余年临床经验并主张怡级副总裁持多项国家自然科学基金和上海市自然科学基金首席医学官原罗氏亚太研发中心临床科学部医学副总监负责心血管疾病代谢和肾脏疾病领域创新药物的临床研发药物研发生产部高级副北卡罗来纳大学博士在中美两国的生物科技公司与大型跨国制药公司有十年以上的工作经验佘劲总裁首席制造官曾在默沙东中国研发中心担任过工艺化学研发总监并曾在罗氏中国研发中心担任化学工艺研究与合成部门主管佛罗里达大学药剂学博士获括美国药学协会的研究卓越奖和杰出论文奖副总裁汤福兴曾在TEVA和Allergan担任过生物制药科学全球总监在医药工业界和法规事务领域工作了20多年首席技术官曾在美国FDA的监管科学办公室ORS担任评审员毕业于复旦大学药学院药学专业在大型跨国医药公司拥有近三十年丰富的商务管理和业务拓展经验药品营销部副曾在吉利德上海医药科技有限公司担任全国高级商务总监在拜耳医药保健有限公司健康消费品事业部和中美董清总裁施贵宝制药有限公司担任全国商务总监在山德士中国制药有限公司和美国礼来亚洲公司担任全国市场准入经理和全国价格经理北京医科大学现北京大学医学部医学博士在胰岛功能与代谢领域及转化医学研究领域拥有超过20年经验李长红首席科学官曾在美国费城儿童医院及宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院从事18年医学研究工作其中包括3年博士后曾担任宾夕法尼亚大学及费城儿童医院的科研助理教授质量与风险控上海交通大学MBA拥有超过20年跨国药企质量和生产运营管理经验谢颖制部副总裁曾先后任职于亿腾阿斯利康日本中国和赫士睿担任公司质量管理和生产管理负责人职务带领不同公司多首席质量官次通过欧盟澳大利亚及中国GMP和GSP体系认证资料来源公司官网太平洋证券整理公司管线聚焦糖尿病和代谢疾病治疗2型糖尿病的创新药物华堂宁于2013年-2020年完成中国临床1期至3期实验且已获批上市正进行其他适应症开发公司下一代治疗代谢性疾病的请务必阅读正文之后的免责条款部分守正出奇宁静致远公司深度报告独家品种叠加MNC助力商业化掘金口服降糖药市场P7药物正处于临床前研究阶段同时针对GK靶点治疗其它代谢疾病的药物也处于临床前研究阶段此外公司已开发一系列针对mGluR5靶点变构功能抑制剂处于临床前研究阶段具有治疗中枢神经系统疾病如帕金森运动障碍焦虑症抑郁症脆性X综合征的潜力图表4华领医药研发管线聚焦于糖尿病和代谢领域资料来源公司2023中报太平洋证券整理公司期间费用稳定华堂宁销售和拜耳里程碑贡献造血能力公司研发投入2019年达到峰值322亿因2020年完成华堂宁两项临床3期实验且多项研究处于临床前阶段研发费用逐渐降低2022年研发费用为130亿元行政开支趋于平稳2022年为130亿元截至2023年中报公司银行结余及现金约881亿元人民币2023年下半年公司将收到拜耳支付里程碑付款8亿元现金流充足2022年10月上市以来华堂宁累计销售收入为8790万元图表52017-2022年华领医药期间费用百万元资料来源公司年报太平洋证券整理携手拜耳中国加速华堂宁商业化进程公司核心管线来自罗氏葡萄糖激酶激动剂项目华请务必阅读正文之后的免责条款部分守正出奇宁静致远公司深度报告独家品种叠加MNC助力商业化掘金口服降糖药市场P8领拥有此管线全球权益公司共向罗氏支付200万美元预付款和500万美元的里程碑付款未来公司在中国境外区域通过新药批准后应做出3300万美元的里程碑付款商业化后净销售额首次超过5亿美元时应做出1500万美元付款净销售额首次超过10亿美元时做出4000万美元里程碑付款2022年10月华堂宁获批上市后公司加速了华堂宁的供应和商业化合作提升产品整体的原料生产物流仓储供应链管理产能销售加快商业化兑现进程此外公司还与国药控股瑞博制药合全药业达成了多个商业化合作图表6多项对外合作有望加速华堂宁商业化进程合作伙伴时间合作内容签署引进罗氏集团公司葡萄糖激酶激动剂项目协议华领将获得罗氏制药公司葡萄糖激酶激动剂项目的所有临床前和临床研发文件药品物质以及可能的后续化合物的产权华领获得对此化合物在罗氏制药201112全球范围内的开发生产销售以及再次转让的权利罗氏制药公司将获得技术转让前期付款和临床开发药品申报及产业化的阶段成果付款达成商业合作协议华领医药作为华堂宁上市许可持有人将负责临床开发注册产品供应以及分销工作拜耳作为推广服务提供方将负责该产品在中国的市场营销推广以及医学教育活动华领医药将获得3亿元人民币的预付款和额外最高可达到418亿元人民币的里程碑付款拜耳公司获得拜耳中国20208该产品在中国独家商业化的权利并将根据华领净销售额的一定比例获得服务费用双方在初期将平均分享来自该产品在中国的净销售收入并在未来销售额达到一定量级时对销售收入分配比例进行相应调整瑞博制药202012达成商业化供应协议瑞博制药作为原料商将助力华堂宁在中国上市后的商业化供应签署供应链战略合作协议将在物流仓储供应链管理和渠道信息化等方面展开深入合作共同推国药控股20219进华堂宁在中国获批上市后的商业化进程签订商业化生产合作协议通过合全药业一体化CMC平台充足的原料药和固体分散体产能以及符合全药业20222合国际标准的质量体系加速多格列艾汀的商业化进程资料来源公司公告太平洋证券整理请务必阅读正文之后的免责条款部分守正出奇宁静致远公司深度报告独家品种叠加MNC助力商业化掘金口服降糖药市场P9二2型糖尿病和葡萄糖激酶激活剂GKA行业梳理一2型糖尿病回顾我国糖尿病患者超14亿2型糖尿病占90糖尿病是一种难治愈的进行性疾病根据国际糖尿病联盟IDF数据显示2021年世界105537亿的成年人口20-79岁患有糖尿病预计2030年患病人数达643亿2045年达784亿糖尿病患者人数最多的国家是中国2021年中国患病成年人数为14亿预计2030年达到16亿2045年达到17亿在所有糖尿病类型中2型糖尿病T2DM占所有糖尿病病例的90以上病因是在骨骼肌肝脏和脂肪组织中存在胰岛素抵抗背景下胰腺细胞的胰岛素分泌逐渐受损特征为碳水化合物脂质和蛋白质代谢紊乱疾病治疗中最大需求是阻止胰腺细胞的进行性衰竭图表7我国2型糖尿病患病人数预测2000年-2045年200001500010000500002000201120212030E2045E患病人数万资料来源IDF太平洋证券整理T2DM治疗遵循从单药口服双药多药联用口服再到胰岛素的原则根据中国2型糖尿病防治指南2020年版早期T2DM患者高血糖采用生活方式管理和二甲双胍作为一线治疗若无禁忌二甲双胍应作为基础用药一直保留治疗方案中随着疾病的进展患者血糖逐渐升高单独使用二甲双胍治疗而血糖未达标应进行二联治疗加用一种不同机制的药物二联治疗3个月不达标应采用三联治疗若三联治疗不达标需采用多次胰岛素治疗图表8T2DM患者简易治疗路径请务必阅读正文之后的免责条款部分守正出奇宁静致远公司深度报告独家品种叠加MNC助力商业化掘金口服降糖药市场P10资料来源中国2型糖尿病防治指南2020年版太平洋证券整理传统T2DM药物依然存在痛点不良反应多无法延缓疾病进展T2DM的已上市药物在血糖控制上展现出良好的效果但依然存在痛点1安全性问题低血糖体重增加外周性水肿心力衰竭泌尿系统感染及胃肠道反应等不良反应较为常见胰岛素和GLP1需要周期性注射可能导致皮下组织异常2无法延缓进展研究显示我国T2DM患者的胰岛细胞功能以每年2的速度下降病程在10年以上的患者胰岛细胞功能下降更为明显我们认为相较于短期疗效安全性提升和改善胰岛功能是新型T2DM药物开发的重点图表9T2DM已上市药物的不良反应药物类别常见特征性不良反应特别说明包括黑框警告肾功能损害中重度以上禁用双胍类胃肠道不良反应维生素B12缺乏低血糖15-20老年患者不宜使用格列本脲磺脲类体重增加可能增加患者心血管疾病的死亡率低血糖15-20格列奈类体重增加有可能导致肝酶升高有引起充血性诱发或加重心力衰竭心脏衰竭的风险噻唑烷二酮类周围水肿和体重增加有引起膀胱癌的风险有引起低密度脂蛋白胆固醇升高的风降低骨密度增加骨折的风险险-糖苷酶胃肠道不良反应较大剂量时有肝功能损伤的风险抑制剂各种感染上呼吸道感染尿路感DPP-4抑制剂染增加各种感染鼻咽炎风险急性胰腺炎潜在风险胃肠道不良反应有引起甲状腺C细胞肿瘤的风险GLP-1受体激免疫原性相关事件包括荨麻疹急性胰腺炎潜在风险动剂注射部位反应泌尿系感染女性生殖器感染鼻SGLT2抑制剂咽炎糖尿病酮症酸中毒骨折下有引起截肢和骨折的风险肢截肢资料来源国家医疗保障局太平洋证券整理请务必阅读正文之后的免责条款部分守正出奇宁静致远公司深度报告独家品种叠加MNC助力商业化掘金口服降糖药市场P11二葡萄糖激酶GK是理想的T2DM靶点葡萄糖激酶GK信号调控胰腺和肝脏维持血糖稳态GK可以作为T2DM潜在靶点之一血液中葡萄糖浓度稳态通过人体调节反馈循环维持当血糖水平低于阈值时胰腺细胞释放胰高血糖素导致葡萄糖被释放到血液中高于阈值时胰腺细胞分泌胰岛素消耗葡萄糖GK是一种分子量约为52kDa的诱导酶是葡萄糖代谢第一个限速酶集中于人体的胰腺肝脏和肠道中可根据血液中葡萄糖水平控制胰腺中胰岛素释放肝脏中糖原储存和葡萄糖的代谢又被称为葡萄糖传感器是T2DM潜在靶点之一葡萄糖激酶激活剂GKA可增强葡萄糖激酶活性从而降低血糖GK蛋白结构中的连接域是主要活性区域GK分为三种构象闭合型开放型和超开放型闭合型和开放型是进行葡萄糖转化的活性状态而超开放型则是GK不与底物反应的非活性状态如低血糖时GKA与GK的结合可维持GK两种高亲和力构象即闭合和开放构象且不影响葡萄糖的结合位点进而维持GK活性达到降低血糖目的图表10葡萄糖激酶GK蛋白的结构资料来源Pharmazie太平洋证券整理GKA可在胰腺中促进胰岛素释放修复胰腺细胞损伤血液中葡萄糖水平升高时GK可通过糖酵解或三羧酸循环在胰腺细胞中产生ATP导致ATP依赖性K通道关闭和胰腺细胞膜去极化电压依赖性Ca2通道打开Ca2内流胰岛细胞内储存胰岛素的囊泡与质膜融合胰岛素释放GKA可增加GK活性改变膜电位从而促进胰岛素释放T2DM患者胰腺细胞长期高糖暴露会诱导细胞凋亡增加GK生成可增强GK与线粒体相互作用减少高糖诱导的胰腺细胞凋亡刺激胰腺细胞增殖GKA可在肝脏中刺激GK促进葡萄糖合成糖原降低血糖风险肝脏中GK活性由葡萄糖激酶请务必阅读正文之后的免责条款部分守正出奇宁静致远公司深度报告独家品种叠加MNC助力商业化掘金口服降糖药市场P12调节蛋白GKRP调节在低葡萄糖浓度环境下GK与GKRP形成无活性的GK-GKRP复合物由胰高血糖素刺激将肝糖原转化为葡萄糖维持血糖稳态当血糖浓度升高时GK从复合物中分离并转移到细胞质在胰岛素作用下触发葡萄糖的调节系统合成肝糖原储存GKA可以直接激活GK也可以促进GKGKRP复合物的解离激活GK从而刺激糖酵解和糖原合成图表11GK在胰腺细胞中的作用图表12GK在肝脏细胞中的作用资料来源JENZYMINHIBMEDCH太平洋证券整理资料来源JENZYMINHIBMEDCH太平洋证券整理三GKA管线开发壁垒较高竞争格局良好GKA管线开发难度较高多款GKA管线停止开发GKA药物按作用机制分类可分为胰腺和肝脏双重激活剂肝脏选择性激活剂按照结构可分为以碳为中心以芳香环为中心以氨基酸为中心和其他特殊结构罗氏辉瑞礼来阿斯利康等跨国公司相继开发多款GK靶点药物后续均因低血糖等副作用而中止临床实验或处于无进展状态国内在研公司除华领外还包括派格生物和亚宝药业罗氏最早参与GKA研发首个药物止步临床前研究首个GKA药物RO-0281675由罗氏报道于2003年临床前研究表明RO-0281675以剂量依赖性方式增加GK活性逆转人葡萄糖激酶调节蛋白GKRP的抑制作用增加胰岛素释放敏感程度以0到10M浓度RO-281675处理葡萄糖供给从0增加到20mM的大鼠胰岛胰岛素释放高于基础速率的葡萄糖浓度阈值从7mM降低至3mM由于潜在的心血管危害该化合物未进入临床阶段罗氏三代GKA因代谢毒性均止步临床2期罗氏第二代GKA药物RO-4389620Piragliatin拥有与初代相似碳中心结构是第一个进入大规模临床试验的GKA临床试验表明药物在吸收后可改善胰腺细胞功能增加葡萄糖利用度表现出明显降糖作用但同时也表现出造成低血糖风险因该药物具有环戊酮结构代谢后产生环戊醇对肝细胞产生毒性因潜在肝中毒作用临床研究于2006年止步2期同样罗氏第三代GKA药物RO-4597014因环戊烷结构可能导致代谢物在肝脏积累因其潜在肝脏毒性于2009年止于2期临床阿斯利康研发GKA临床2期中止阿斯利康研发的GKA早期分子GKA1和GKA2报道于2004年GKA1和GKA2分别使GK对葡萄糖亲和力增加4倍和11倍是一种独立于GKRP机制的通过刺请务必阅读正文之后的免责条款部分守正出奇宁静致远公司深度报告独家品种叠加MNC助力商业化掘金口服降糖药市场P13激肝糖代谢治疗T2DM的抗高血糖剂为提高药物工作效率阿斯利康相继开发GK22GK50AZD6370因疗效不如AZD1656中止AZD1656等系列苯酰胺结构GKA于2010年开始的临床2期实验中AZD-1656被证明短期治疗后可显著降低糖化血红蛋白水平但疗效会随着时间推移而降低且患者甘油三酯水平明显升高高血压等疾病的患病率提高临床2期实验中止图表13罗氏阿斯利康GKA管线开发状态资料来源JENZYMINHIBMEDCH太平洋证券整理礼来辉瑞默沙东研发GKA因副作用或疗效不佳于2010年左右相继止步临床2期礼来制药研发GKA早期分子LY2121260报道于2004年可通过与GK激活位点结合在体外有效激活重组葡萄糖激酶药物PSN-010于2010年进入临床2期实验因为低血糖风险被中止辉瑞同样进入GKA赛道2011年的ARRY-403临床2a期实验因诱发低血糖高甘油三酯血症发生率较高而中止随后研发的PF-04991532药物因临床活性差于2011年完成1期研究后止步2期由默沙东研发的MK-0941于2011进行临床2期实验因患者不良事件发生率高而中止图表14礼来辉瑞GKA管线开发状态请务必阅读正文之后的免责条款部分守正出奇宁静致远公司深度报告独家品种叠加MNC助力商业化掘金口服降糖药市场P14资料来源JENZYMINHIBMEDCH太平洋证券整理华堂宁国内主要竞品是派格生物PB-201和亚宝药业盐酸亚格拉汀2016年派格生物引进辉瑞PF-04937319并更名为PB-201并更名为PB-2012022年进入临床3期实验2014年亚宝药业宣布引进礼来LY2608204中文名盐酸亚格拉汀该药在中国于2021年完成2期临床后尚未无更新图表15派格生物和亚宝药业GKA管线临床实验信息入组人公司药物CTR编号临床阶段临床设计FPI完成时间数成人2型糖尿病患者中作为单药治疗CTR2019派格生物PB2011期的安全性耐受性药代动力学和162018082018121174药效学特征成人2型糖尿病患者中作为单药治疗CTR2021派格生物PB-201片3期的安全性耐受性药代动力学和672202202进行中2666药效学特征CTR2022二甲双胍单药治疗血糖控制不佳的派格生物PB-202片3期546202207进行中07852型糖尿病患者的有效性和安全性盐酸亚格CTR2017健康受试者单次口服盐酸亚格拉汀亚宝药业1期44201704201708拉汀胶囊0238胶囊的耐受性及药代药效研究中国2型糖尿病患者中评价盐酸亚格盐酸亚格CTR2017亚宝药业1期拉汀胶囊多剂量滴定给药后安全性24201803201901拉汀胶囊1610耐受性药代动力学及药效学2型糖尿病患者中评估盐酸亚格拉汀盐酸亚格CTR2019亚宝药业2期胶囊不同剂量口服给药后的有效性200202001202107拉汀胶囊2351及安全性研究盐酸亚格CTR2021健康受试者中评估高脂饮食对盐酸亚宝药业1期24202107202107拉汀胶囊0958亚格拉汀胶囊药代动力学健康受试者中评估CYP3A4诱导剂利盐酸亚格CTR2021亚宝药业1期福平对盐酸亚格拉汀胶囊潜在的药2420210820211拉汀胶囊0959物相互作用资料来源中国药物临床实验登记与信息公示平台太平洋证券整理海外多家biotech的GKA管线处于早期研发阶段Cadisegliatin是美国vTvTherapeutics公司设计GKA该药物因效果不佳并发症概率提高于2017年完成T2DM临床2期实验后未开展3期由VidacPharma研制的GKM-001日本TeijinPharma研制TMG-123等皆处于临床2期尚无GK靶点药物进入T2DM临床3期请务必阅读正文之后的免责条款部分守正出奇宁静致远公司深度报告独家品种叠加MNC助力商业化掘金口服降糖药市场P15三华堂宁疗效和安全性已被验证的Only-in-class口服降糖药一华领医药拥有罗氏GKA管线全球权益华领医药获得罗氏GKA管线的全球权益2011年华领医药挑选全球200多个药物研发项目后选择购买罗氏制药葡萄糖激酶激动剂项目获得该项目所有研发文件知识产权多格列艾汀华堂宁作为罗氏制药的第四代GKA在前三代GKA药物最高进行至临床2期研究已全部中止情况下华领对其进行临床研究2022年药物华堂宁实现商业化图表16多格列艾汀基本信息资料来源公司公告太平洋证券整理二针对T2DM华堂宁具有扎实的循证医学证据华堂宁上市是GK靶点和糖尿病治疗领域的重要突破2013年开始公司开始多格列艾汀的1期临床实验2020年多格列艾汀完成临临床3期实验2022年药物获批在中国境内上市在临床实验中多格列艾汀低血糖发生率低未见胃肠道体重增加心衰急性胰腺炎泌尿系统感染糖尿病酮症酸中毒等不良反应可用于肾功能不全糖尿病患者和老年2型糖尿病患者图表17华堂宁中国临床实验信息CTR编号临床阶段研究内容入组人数FPI完成时间CTR201321921期单次递增给药后安全耐受性药代和药效学6020139201312CTR201500151期在2型糖尿病患者中给药4周的安全耐受性药效学和药代动力学2420141220152CTR201401131期多次递增给药后安全耐受性药代和药效学532014320148CTR201506562期在2型糖尿病患者中的安全性耐受性有效性和群体药代动力学2582015820168CTR201707461期单独使用和与伊曲康唑合用的药代动力学药效学和安全性1820171201712CTR201704443期联用二甲双胍的有效性和安全性7672017120208CTR201704733期单药的有效性和安全性4632017720203CTR201802241期单独使用和与利福平合用时在健康受试者中的药代动力学和安全性152018320188CTR201822401期轻度和中度肝功能损害受试者和匹配的健康受试者中的药代动力学242019220206CTR201824101期肾功能损害受试者和匹配的健康受试者中的药代动力学172019420199CTR20200574生物等效性试验与关键III期临床研究用制剂间的生物等效性研究392020620209CTR202017961期单独使用和与艾司奥美拉唑合用时在健康受试者中的药代动力学和安全性182020920201资料来源药物临床登记与实验平台太平洋证券整理1期临床显示华堂宁具有良好的单药联合用药安全性单次多次给药剂量爬坡试验展请务必阅读正文之后的免责条款部分守正出奇宁静致远公司深度报告独家品种叠加MNC助力商业化掘金口服降糖药市场P16示了华堂宁相比安慰剂的安全耐受性良好二者不良反应发生率和严重程度相似长达4周入组24例患者的药物安全耐受性实验数据显示患者餐后胰岛素分泌呈剂量依赖性增加药物平均t12长达751小时而空腹时胰岛素分泌没有伴随增加与伊曲康唑利福平艾斯奥美拉唑药物联用实验结果表明华堂宁药代动力学和安全性良好图表18华堂宁药代动力学参数图表19单次口服给药后的平均华堂宁血浆浓度资料来源DRUGDESDEVTHER太平洋证券整理资料来源DRUGDESDEVTHER太平洋证券整理临床2期显示华堂宁75mgBID为最优剂量HbA1c降低率为112在多格列艾汀的中国2期临床中患者根据不同剂量随机分为4个治疗组50mgBID75mgQD75mgBID100mgQD和1个对照组合计入组258名T2DM患者主要临床重点是12周糖化血红蛋白HbA1c相较于基线的变化结果显示75mgBID组疗效最佳相较于基线HbA1c水平下降112血糖稳态控制率HbA1c7为45治疗组和安慰剂组具有类似的不良反应发生率该结果发表于2018年5月的LancetDiabetesEndocrinology杂志图表20多格列艾汀2期显示75mgBID剂量组降糖效果最佳资料来源LANCETDIABETESENDO太平洋证券整理3期SEED研究显示华堂宁单药24周HbA1c降低率为107在多格列艾汀的3期单药临床SEED研究中入组463未经治疗的T2DM受试者分别使用多格列艾汀或安慰剂21治疗24请务必阅读正文之后的免责条款部分守正出奇宁静致远公司深度报告独家品种叠加MNC助力商业化掘金口服降糖药市场P17周随后均转为多格列艾汀继续治疗至52周数据显示试验组HbA1c水平从第4周开始显著降低第12周时达到最大降幅24周时相对基线降低107对照组降低050达到主要临床终点血糖稳态控制率HbA1c7为425对照组173实验组仅有1例有临床症状的低血糖患者03图表21SEED研究设计图表22SEED研究24周试验组HbA1c降低107资料来源NatMed太平洋证券整理资料来源NatMed太平洋证券整理3期DAWN研究显示华堂宁联用二甲双胍24周HbA1c降低率为102在临床3期DAWN实验中767例足量二甲双胍失效的T2DM受试者分为两组11分别接受多格列艾汀二甲双胍联合用药和二甲双胍单药治疗24周随后均转为多格列艾汀二甲双胍联合治疗至52周数据显示实验组HbA1c在24周时相对基线降低102对照组降低036血糖稳态控制率HbA1c7为444对照组107实验组仅有3例有临床症状的低血糖患者08SEED研究和DAWN研同时发表于2022年5月的NatureMedcicine杂志综合这2项大规模3期研究我们认为多格列艾汀已充分证明其在中国T2DM患者中的疗效和安全性图表23DAWN研究设计图表24DAWN研究24周试验组HbA1c降低102资料来源NatMed太平洋证券整理资料来源NatMed太平洋证券整理DREAM研究显示华堂宁有望实现部分2型糖尿病患者的停药缓解DREAM研究是一项研究者发起临床旨在探索接受过SEED研究且HbA1c8的受试者停药1年后的疾病缓解率该临床入组了69位受试者其中36位522受试者完成了52周随访结果显示1年停药缓解率整体为请务必阅读正文之后的免责条款部分守正出奇宁静致远公司深度报告独家品种叠加MNC助力商业化掘金口服降糖药市场P18652停药缓解率和基线HbA1c相关经多格列艾汀治疗后基线HbA1c65的患者1年停药缓解率高达801图表25DREAM1年停药缓解率达到625图表26DREAM停药缓解率和基线HbA1c相关资料来源DiabetesObesMetab太平洋证券整理资料来源DiabetesObesMetab太平洋证券整理GKA管线的潜力尚未完全发掘华领正在探索GKA更多的适应症和市场1糖尿病前期管理由于GK表达缺陷和早期胰岛素分泌受损是导致糖耐量受损的糖尿病前期IGT的主要原因GKA有潜力将IGT转化为糖耐量正常人群NGT临床试验正在规划中2复方制剂多格列艾汀二甲双胍西格列汀恩格列净的固定剂量制剂正在开发中3出海公司正在开发有新专利保护的下一代GKA口服制剂预计2023年底至2024年初在美国提交IND三携手拜耳中国有望加速华堂宁商业化进程借助拜耳销售体系开拓华堂宁市场15亿首付和已支付里程碑夯实公司现金流随着阿卡波糖纳入集采拜耳的中国糖尿病团队需要更多的产品华堂宁作为一款Only-in-Class药物市场前景广阔2020年华领与拜耳签订销售协议拜耳支付首付款3亿元人民币里程碑付款最高418亿人民币获得华堂宁在中国独家商业化权利服务费用为净销售额一定比例拜耳将以自身销售体系开拓华堂宁市场2023年1月拜耳向华领支付4亿元里程碑同年8月华领公告将收到第二笔里程碑费用8亿元华堂宁已被纳入医保国谈初步形式审查名单华堂宁是全球首款口服GKA降糖药没有同类竞品目前公司正积极争取2023年医保谈判2023年8月多格列艾汀片已进入2023年医保国谈的初步形式审查名单医保谈判结果值得期待图表27华堂宁中国商业化进展请务必阅读正文之后的免责条款部分守正出奇宁静致远公司深度报告独家品种叠加MNC助力商业化掘金口服降糖药市场P19资料来源公司IR文件太平洋证券整理仅考虑联用二甲双胍适应症华堂宁的中国销售峰值有望达到34亿元基于二甲双胍在2型糖尿病治疗中基石药物的地位我们仅对华堂宁联用二甲双胍的销售进行预测据国际糖尿病联盟IDF和JAMA数据显示2021年中国糖尿病人数141亿预计2045年增长至174亿糖尿病患者治疗率为329Dnurse发布的糖尿病用药习惯报告显示中国仅使用口服降糖药的患者占比498口服药使用者中单药占比379其中二甲双胍占347假定GKA在二甲双胍单药T2DM患者中渗透率在2032年为63同年华堂宁在GKA的市占率为75结合目前出厂价每盒331元和后续医保降价我们预计华堂宁的中国销售额将在2029年达到峰值34亿元图表28华堂宁中国销售收入测算2023-2032T2DM中国2022A2023E2024E2025E2026E2027E2028E2029E2030E2031E2032E糖尿病患者人数万人1438314656149201517415416156481586716073162661644516609增速19181716151413121110T2DM患者人数万人12945131901342813656138751408314280144661463914800149482型糖尿病占比900900900900900900900900900900900受治疗的T2DM患者人数万人42594340441844934565463346984759481648694918治疗率329329329329329329329329329329329纯口服药治疗T2DM患者人数万人21212161220022372273230723402370239924252449纯口服药使用者占比498498498498498498498498498498498口服药单药T2DM患者人数万人804819834848862874887898909919928口服药单药患者占比379379379379379379379379379379379二甲双胍单药T2DM患者人群万人279284289294299303308312315319322二甲双胍在单药患者中占比347347347347347347347347347347347GKA联用二甲双胍人数万人14213023090565090491253515762181211941720165GKA渗透率0545105189298407506574609626GKA渗透率增量40608410910998693417华堂宁治疗T2DM患者人数万人14213023090565085961128213398144971456315124华堂宁市场份额1000100010001000950900850800750750治疗时间月12121212121212121212出厂价月万RMB0066003300330025002500210021001800180017出厂价年万RMB0794039703970298029802530253021502150204费用变化-500-250-150-150-5T2DM销售额亿RMB01811351712271683256128573392312031343092资料来源太平洋证券整理请务必阅读正文之后的免责条款部分守正出奇宁静致远公司深度报告独家品种叠加MNC助力商业化掘金口服降糖药市场P20四盈利预测及估值DCF估值华领医药DCF模型纳入华堂宁国内销售收入和拜耳里程碑收入目标市值为4683亿元人民币对应股价为478港元汇率093我们预测公司20232425年营业收入为1135171227亿元人民币归母净利润为-167013250亿元人民币具体假设如下华堂宁销售收入只考虑和二甲双胍联用的收入假定GKA在足量二甲双胍单药疗效不佳的T2DM患者中渗透率在2032年可达到63同年华堂宁在GKA的市占率为75假定华堂宁纳入国家医保并分别于20242026202820302032年降价502525155其他收入假定拜耳中国已经支付的里程碑均按照15年摊销收入毛利率假定华堂宁毛利率最终可提升至90期间费用率假定至预测期末2032年销售费用率研发费用率管理费用率分别为44118折现参数假定WACC和永续增长率分别为15和1图表29华领医药DCF模型2022A2023E2024E2025E2026E2027E2028E2029E2030E2031E2032EEBIT-204-176006289497826781128010971050971所得税税率00000000015001500150015001500150015001500息前税后利润NOPAT-204-1760062454237026641088933893825加折旧与摊销032029051056050045041037033030027减营运资金的增加373-409-021050089160073061-024001-004减资本性投资-027-308-200000000000000000000000000公司自由现金流量FCFF-572-046-12225238458863210639909218562033E2034E2035E2036E2037E2038E2039E2040E2041E2042E2043E过渡期自由现金流000FCFF预测期现值2270折现率变化值10FCFF永续价值现值1694目永续增长率变化值05企业价值CNY3965标4441200130014001500160017001800加非核心资产价值881价-050590539496459426398373减付息债务163港敏000601548503464431402376减少数股东权益000元感050613558511471436406379股权价值CNY4683性100627568519478442410383总股本1056分150642580528485448415387每股价值CNY444析200658593538493454420391每股价值HKD478250676606549501461426396资料来源携宁太平洋证券整理投资建议我们认为公司是一家专注于糖尿病和代谢领域的创新药企业其核心产品华堂宁治疗2型糖尿病疗效和安全性已被充分验证目前正处于商业化的早期阶段公司有望携手拜耳团队在国内实现华堂宁的快速放量公司具备造血能力的同时在手现金充足有较强的抗风险能力首次覆盖给予买入评级目标价478港元五风险提示研发不及预期风险商业化不及预期风险医药行业政策超预期风险请务必阅读正文之后的免责条款部分守正出奇宁静致远