投资逻辑:
　　我国慢乙肝患病人群基数巨大,功能性治愈巳咸理想治愈终点。
　　我国慢性乙肝患者基数近3000万，目前临床推荐用药仅核苷(酸)类药物与干扰素，核苷(酸)类药物单药HBsAg阴转率仅0~3%,往往需要终身服用，而干扰素单药治疗HBsAg阴转率为3%~11%,并降低肝癌发生率。
　　外资竞品退出中国，派格宾进入市场独占期。竞争格局方面，罗氏及默沙东长效干扰素产品派罗欣及佩乐能自2013年以来受丙型肝炎新型药物上市冲击,全球销售额迅速下滑,其中佩乐能已于2016.年停产，而派罗欣也于2022年末退出中国市场，公司派格宾目前已成为国内唯一长效干扰素产品。派格宾临床试验数据与派罗欣相当，且近年来依托多项研究不断充实慢乙治愈循证医学证据，其中珠峰项目研究显示联用方案HBsAg清除率可达33.2%,相关研究成果已发布于AASLD2022。
　　肿瘤线产品现金流稳定,长效生物制品深度布局。公司肿瘤线产品特尔立、特尔津、特尔康整体销售情况稳健，预计未来仍可为公司贡献稳定现金流。公司主要在研产品包括聚乙二醇重组人生长激素(YPEG-GH)、聚乙二醇重组人促红素(YPEG-EP0)、聚乙二醇重组人粒细胞刺激因子(YPEG-G-CSF)，与已上市同类产品对比均有一定程度创新，未来有望成为公司新的业绩增长点。
　　盈利预测、估值和评级
　　我们预测，2022/2023/2024年公司实现营业收入15.90亿/21.99亿/29.56亿元，同比+40.43%/+38.29%/+34.45%,归母净利润2.76亿/4.49亿/6.53亿元，同比+52.55%/+62.46%/+45.35%，对应EPS为0.68/1.10/1.61元。我们选用相对估值法(市盈率法)对公司进行估值，给予2023年45倍PE，目标价49.50元，给予“买入”评级。
　　风险提示
　　乙肝临床治愈的推广不达预期风险:核苷酸类似物价格下降带来干扰素用药比例下降风险;医保降价压力风险:新疗法新药物出现的风险:限售股解禁风险。
　　

研究报告全文：我国慢乙肝患病人群基数巨大功能性治愈已成理想治愈终点我国慢性乙肝患者基数近3000万目前临床推荐用药仅核苷酸类药物与干扰素核苷酸类药物单药HBsAg阴转率仅03往往需要终身服用而干扰素单药治疗HBsAg阴转率为311人民币元成交金额百万元并降低肝癌发生率5000500外资竞品退出中国派格宾进入市场独占期竞争格局方面罗氏45004004000及默沙东长效干扰素产品派罗欣及佩乐能自2013年以来受丙型肝3003500炎新型药物上市冲击全球销售额迅速下滑其中佩乐能已于20162003000年停产而派罗欣也于2022年末退出中国市场公司派格宾目前2500100已成为国内唯一长效干扰素产品派格宾临床试验数据与派罗欣20000相当且近年来依托多项研究不断充实慢乙治愈循证医学证据其220120中珠峰项目研究显示联用方案HBsAg清除率可达332相关研究成交金额特宝生物沪深300成果已发布于AASLD2022肿瘤线产品现金流稳定长效生物制品深度布局公司肿瘤线产品特尔立特尔津特尔康整体销售情况稳健预计未来仍可为公司贡献稳定现金流公司主要在研产品包括聚乙二醇重组人生长激素YPEG-GH聚乙二醇重组人促红素YPEG-EPO聚乙二醇重组人粒细胞刺激因子YPEG-G-CSF与已上市同类产品对比均有一定程度创新未来有望成为公司新的业绩增长点我们预测202220232024年公司实现营业收入1590亿2199亿2956亿元同比404338293445归母净利润276亿449亿653亿元同比525562464535对应EPS为068110161元我们选用相对估值法市盈率法对公司进行估值给予2023年45倍PE目标价4950元给予买入评级乙肝临床治愈的推广不达预期风险核苷酸类似物价格下降带来干扰素用药比例下降风险医保降价压力风险新疗法新药物出现的风险限售股解禁风险敬请参阅最后一页特别声明1公司深度研究内容目录公司专注于重组蛋白质及其长效修饰药物研发科创属性强5公司构建了完整的创新药物研发体系5公司专注于重组蛋白药物研发慢性乙肝药物派格宾为公司核心产品6我国慢性乙肝患者基数巨大功能性治愈未来可期8我国慢性乙肝病毒感染者近9000万慢性乙肝发病率近年来逐年上升8现有药物难以彻底清除HBV功能性治愈已成国内外指南推荐理想治疗目标10抗病毒治疗为慢性乙肝治疗关键联用方案更具优势11慢性乙肝创新药研发方向众多主要分为直接抗病毒和免疫调节两类13派格宾引领国内长效干扰素市场14长效干扰素渗透率仍有较大提升空间派格宾迎来市场独占期14派格宾临床试验数据与派罗欣相当多项研究不断充实循证医学证据15肿瘤线产品贡献稳定现金流16特尔立行业领导品牌销售额恢复增长16特尔津公司销售连年增长长效剂型正在研发17特尔康份额相对较小市占率提升空间大18研发布局长效造血生长因子和长效生长激素19YPEG-G-CSF已完成III期临床研究20YPEG-EPO已完成II期临床研究20YPEG-GH开展II期临床研究21ACT50与ACT60尚处于临床前开发阶段22盈利预测和估值23盈利预测23费用率预测25相对估值法估值26风险提示27图表目录图表1基于ACTOneBiosensor专利技术的药物筛选平台的工作原理5图表2公司构建了完整的创新药物研发体系5图表3公司掌握多个蛋白质药物表达平台6图表4聚乙二醇干扰素-2b注射液派格宾6图表5重组人粒细胞刺激因子注射液特尔津6图表6注射用重组人粒细胞巨噬细胞刺激因子特尔立7敬请参阅最后一页特别声明2公司深度研究图表7注射用重组人白介素-11特尔康7图表8公司收入利润情况百万元7图表9主要品种对收入的贡献7图表10公司研发支出情况百万元7图表112019年全球HBsAg流行率8图表122013-2020年国内乙肝急性发病率8图表132013-2020年国内慢性乙肝发病率8图表14HBV感染后疾病进程9图表15慢性HBV感染自然病程分期9图表16HBV病程对应指标变化10图表17HBV感染宿主细胞进程10图表18EASLAASLD乙肝治愈标准11图表19慢性HBV感染抗病毒治疗适应证的选择流程图11图表20乙肝抗病毒治疗药物特点及推荐意见12图表21核苷酸类药物和聚乙二醇干扰素联用方案类型及评价13图表22HBV生命周期和直接抗病毒药物的靶点13图表23乙肝抗病毒治疗药物13图表24派格宾2016-2021销售额及增长率14图表252016-2030中国乙肝药物市场14图表262016-2030中国治疗慢性乙肝核苷酸类药物市场14图表272014-1H22样本医院长效干扰素销售额亿元15图表282012-2017年派罗欣佩乐能全球销售额亿元15图表29凯因科技培集成干扰素-2注射液3期临床试验15图表30HBeAg血清学转换率对比16图表31中和抗体产生率对比16图表3248周内HBsAg清除率16图表33684的患者达到HBsAg100IUmL优势患者16图表34特尔立销量左轴和价格右轴17图表35人粒细胞巨噬细胞刺激因子主要产品样本医院销售额万元17图表36特尔津销量左轴和价格右轴18图表37重组人粒细胞刺激因子样本医院销售万元18图表38特尔康销量左轴和价格右轴19图表39样本医院重组人白介素-11销售情况万元19图表40公司3种在研Y-PEG产品特点19图表41公司在研YPEG-G-CSF与现有药物对比20敬请参阅最后一页特别声明3公司深度研究图表42公司YPEG-EPO基本情况21图表43公司在研YPEG-EPO与罗氏Mircera对比21图表44公司YPEG-GH基本情况21图表45公司在研YPEG-GH与长春金赛金赛增对比22图表46ACT50基本情况22图表47ACT60基本情况23图表48公司招股说明书中对长效干扰素治疗人群的总容量预测24图表49公司未来收入和毛利假设百万元24图表50费用预测26图表51可比公司估值比较市盈率法数据截至202311926敬请参阅最后一页特别声明4公司深度研究公司构建了完整的创新药物研发体系公司拥有基于ACTOneBiosensor技术的药物筛选及优化平台技术经过多年知识积累和技术创新可广泛应用于针对GPCR类药物靶点和PDE类药物靶点的药物筛选相较于现有的检测技术无需裂解细胞即能实现cAMPcGMP测定操作简便重复性好该平台技术获得了国家国际科技合作项目的支持并顺利通过验收并拥有在欧洲美国日本等国家获得授权的国际专利图表1基于ACTOneBiosensor专利技术的药物筛选平台的工作原理来源公司招股说明书国金证券研究所目前经过多年研发和积累公司构建了完整的创新药物研发体系覆盖蛋白质药物的上游技术开发下游技术开发质量和成药性研究临床前及临床研究和工业化研究全过程图表2公司构建了完整的创新药物研发体系来源公司招股说明书国金证券研究所公司已建成多个蛋白质药物表达平台涵盖大肠杆菌酵母哺乳动物细胞昆虫细胞等多个系统敬请参阅最后一页特别声明5公司深度研究图表3公司掌握多个蛋白质药物表达平台表达平台相关技术积淀情况公司拥有IPTG热低温糖等诱导蛋白质药物基因高效表达的多个大肠杆菌表达载体已成功大肠杆菌开发上市3个产品公司在酵母表达载体构建整合入酵母染色体等技术方面进行了大量改进工作目前公司酵母平酵母台表达水平已达g级L以上已有1个产品成功上市多个药物处于临床研究阶段哺乳动物公司已构建哺乳动物细胞高效表达载体定向驯化了CHO宿主细胞已开发1个药物处于临床阶细胞段多个候选药物处于开发初期昆虫细胞公司已建立昆虫细胞表达体系已成功用于试剂的研发及候选药物的开发来源公司公告国金证券研究所公司专注于重组蛋白药物研发慢性乙肝药物派格宾为公司核心产品公司于1997年1999年和2005年分别取得特尔立特尔津和特尔康的新药证书2016年以前公司销售的主要产品为特尔立特尔津和特尔康2016年公司取得派格宾的新药证书并通过GMP认证后公司的产品线增加了派格宾2016年公司历时14年开发的生物制品国家1类新药长效干扰素派格宾获批上市成为国内自主研发的全球首个40kD聚乙二醇长效干扰素-2b注射液派格宾的药物研发及相关临床应用得到了4项重大新药创制国家科技重大专项的支持拥有独创的结构设计及完整的专利保护突破了国外医药巨头的专利封锁入选中国医药生物技术协会评选的当年度中国医药生物技术十大进展在未来一段时间内公司将重点聚焦慢性乙肝临床治愈领域并持续取得突破重组人粒细胞刺激因子注射液特尔津主要用于治疗肿瘤化疗后中性粒细胞减少症重组人粒细胞刺激因子系现行国家医保目录乙类品种特尔津在国内重组人粒细胞刺激因子rhG-CSF药物市场不含长效化制剂占有率排名第三位已在多国实现注射剂成品出口图表4聚乙二醇干扰素-2b注射液派格宾图表5重组人粒细胞刺激因子注射液特尔津来源公司招股说明书国金证券研究所来源公司招股说明书国金证券研究所注射用重组人粒细胞巨噬细胞刺激因子特尔立主要用于治疗和预防肿瘤放疗或化疗后引起的白细胞减少症骨髓造血机能障碍及骨髓增生异常综合征预防白细胞减少可能潜在的感染并发症以及使感染引起的中性粒细胞减少的恢复加快特尔立长期在国内重组人粒细胞巨噬细胞刺激因子药物市场占有率排名第一取得多个国家的GMP证书和产品注册证书注射用重组人白介素-11特尔康主要用于实体瘤非髓性白血病化疗后度血小板减少症的治疗重组人白介素-11系现行国家医保目录乙类品种特尔康在国内重组人白介素-11rhIL-11药物市场占有率排名第三位并实现注射剂成品出口敬请参阅最后一页特别声明6公司深度研究图表6注射用重组人粒细胞巨噬细胞刺激因子特尔立图表7注射用重组人白介素-11特尔康来源公司招股说明书国金证券研究所来源公司招股说明书国金证券研究所公司主营业务收入来源于派格宾特尔津特尔康特尔立四种产品近5年公司的营业收入与归母净利润逐期增加目前派格宾收入占比为69远高于其他三种产品未来占比有望持续提升图表8公司收入利润情况百万元图表9主要品种对收入的贡献14000400100派格宾120003008010000200800060特尔津10060000400040特尔康2000-1002000-200201720182019202020211-3Q220特尔立收入归母净利润收入yoy归母净利润yoy20172018201920202021来源公司招股说明书公司公告国金证券研究所来源公司招股说明书公司公告国金证券研究所近年来公司保持较高的研发投入持续的高水平研发投入保障了公司在新药研发领域的可持续增长能力研发支出占比近几年维持在7-10左右水平图表10公司研发支出情况百万元1200121000108008600640042002000201720182019202020211-3Q22研发支出研发支出占营业收入的比例来源公司招股说明书公司公告国金证券研究所敬请参阅最后一页特别声明7公司深度研究我国慢性乙肝病毒感染者近9000万慢性乙肝发病率近年来逐年上升慢性乙型肝炎ChronicHepatitisB简称慢性乙肝是指由乙型肝炎病毒持续感染引起的肝脏慢性炎症性疾病根据世卫组织估计2019年全球共有296亿人患有慢性乙型肝炎感染当年乙型肝炎导致82万人死亡其中大部分死于肝硬化和肝细胞癌原发性肝癌中国系全球乙肝病毒中高度流行区根据中华流行病学杂志目前我国一般人群HBsAg流行率为5-6慢性HBV感染者约8600万例其中慢性乙型肝炎乙肝患者约2000万-3000万例100万例为乙肝肝硬化30万例为肝细胞癌图表112019年全球HBsAg流行率来源Lancet国金证券研究所根据中华流行病学杂志对2013-2020年我国高中低流行区的全国法定传染病报告系统NNDRS中报告的乙肝病例进行调查发现我国急性乙肝估算发病率从2013年的4410万下降到2020年2410万呈逐年下降趋势慢性乙肝发病率从2013年的41010万上升到2020年64410万呈逐年上升趋势按该研究发病率估算2020年我国新增慢性乙肝患者约9087万人图表122013-2020年国内乙肝急性发病率图表132013-2020年国内慢性乙肝发病率来源中华流行病学杂志国金证券研究所来源中华流行病学杂志国金证券研究所HBV感染后疾病进程和结局不一部分患者会进展为肝硬化及肝癌HBV感染时的年龄是影响慢性化的主要因素之一新生儿及1岁以下婴幼儿的HBV感染慢性化风险为90而5岁以后感染者绝大多数可自发清除HBV仅有5-10发展为慢性感染HBV感染人体后可导致不同的临床结局包括急性自限性感染和慢性HBV感染后者还可分为慢性或非活动性HBV携带者HBeAg阳性或阴性CHB隐匿性肝炎乙型肝炎肝硬化肝癌等状态其中乙肝导致的肝癌约占所有肝癌病例的50敬请参阅最后一页特别声明8公司深度研究图表14HBV感染后疾病进程来源WorldJGastroenterol国金证券研究所根据慢性乙型肝炎防治指南2019年版未经抗病毒治疗CHB患者的肝硬化年发生率为210危险因素包括宿主年龄较大男性发生HBeAg血清学转换时40岁ALT持续升高病毒HBVDNA2000IUmLHBeAg持续阳性C基因型合并HCVHDV或HIV感染以及合并其他肝损伤因素如嗜酒或肥胖等代偿期肝硬化进展为失代偿期的年发生率为35失代偿期肝硬化5年生存率为1435非肝硬化HBV感染者的肝细胞癌年发生率为0510肝硬化患者肝细胞癌年发生率为36肝硬化合并糖尿病直系亲属中有肝癌者血清HBsAg高水平接触黄曲霉毒素等均与肝癌高发相关图表15慢性HBV感染自然病程分期免疫耐受期免疫清除期免疫控制期再活动期HBV血清学标志物HBsAg乙型肝炎表面抗原IUml11041103抗-HBs乙型肝炎表面抗体----HBeAg乙型肝炎e抗原--抗-HBe乙型肝炎e抗体---抗-HBc乙型肝炎核心抗体HBVDNAIUml2107210421032103ALT丙氨酸转氨酶正常持续或反复升高正常持续或反复升高无明显炎症坏死和纤有明显炎症坏死和无或仅有轻度炎症可有明显炎症坏死和肝脏病理学维化或纤维化有不同程度的纤维化或纤维化来源慢性乙型肝炎防治指南2019年版国金证券研究所免疫介导反应促进肝硬化肝癌进程根据我国慢性乙型肝炎防治指南2019年版慢性HBV感染的自然史根据自然病程一般可划分为4个期即免疫耐受期慢性HBV携带状态免疫清除期HBeAg阳性CHB免疫控制期非活动HBsAg携带状态和再活动期HBeAg阴性CHB最初的免疫耐受期宿主的免疫反应具有较弱的HBV特异性CD8T细胞反应到免疫清除期阶段适应性免疫反应的激活增加导致HBVDNA水平降低肝脏炎症和可变进行性肝纤维化在免疫清除期阶段未能完全清除HBV会导致长期过度活跃的免疫细胞介导的损伤从而导致再活动期肝病的快速进展自然杀伤细胞和T细胞通过释放活性氧和促炎细胞因子促进免疫介导的肝损伤导致坏死性炎症肝细胞再生愈合和肝脏微环境重塑持续的坏死性炎症和失败的伤口愈合反应会导致长时间的氧化应激暴露这会促进纤维化肝硬化和细胞转化表观遗传改变致癌突变端粒缩短和基因组不稳定的快速发展敬请参阅最后一页特别声明9公司深度研究图表16HBV病程对应指标变化来源Science国金证券研究所在2019年AASLD美国肝病研究学会指南2018年EASL欧洲肝脏研究协会指南中慢性HBV感染的自然史被划分为5个阶段前4个阶段分别为HBeAg慢性感染HBeAg慢性肝炎HBeAg-慢性感染HBeAg-慢性肝炎与我国2019年版指南划分的4个阶段一致第5个阶段为功能性治愈阶段现有药物难以彻底清除HBV功能性治愈已成国内外指南推荐理想治疗目标乙肝病毒遗传物质半衰期长难以彻底清除HBV感染肝细胞后其松弛环状DNArelaxedcircularDNArcDNA进入细胞核内并转换为cccDNA并与组蛋白和乙型肝炎核心抗原HBcAg也称核心蛋白结合形成具有超螺旋结构的微染色体成为病毒复制的模板cccDNA可转录产生35kb的前基因组RNApregenomicRNApgRNA后者既可作为mRNA分别翻译合成病毒核心蛋白和P蛋白也可作为反转录的模板在P蛋白的作用下在核衣壳内合成rcDNA带有rcDNA的核衣壳获得外包膜后释放入血生成子代病毒颗粒部分rcDNA也可以重新脱掉衣壳入核以补充并维持核内cccDNA池的相对稳定cccDNA半衰期较长难以从体内彻底清除其持续存在是HBV慢性感染患者难以治愈和停药后复发的主要原因现有一线核苷酸类似物NAs能显著抑制病毒复制加之口服方便是目前治疗CHB患者的常用抗病毒药物之一但由于该类药物缺乏直接靶向肝细胞核内cccDNA的作用加之cccDNA非常稳定停止或中断NAs治疗往往会导致HBV复制的重新激活甚至疾病复发故患者不得不长期甚至终生服药图表17HBV感染宿主细胞进程来源Science国金证券研究所功能性治愈已成国内外之内推荐理想治疗目标根据2019年由中华医学会感染病学分会及中华医学会肝病学分会发布的慢性乙型肝炎临床治愈功能性治愈专家共识慢性乙肝治愈的类型主要包括完全治愈又称为病毒学治愈和临床治愈又称为功能性治愈或免疫学治愈完全治愈即血清HBsAg检测不到肝内和血清HBVDNA清除包括肝内cccDNA敬请参阅最后一页特别声明10公司深度研究和整合HBVDNA血清抗-HBc持续阳性伴或不伴抗-HBs出现但由于cccDNA持续稳定存在且目前缺乏针对cccDNA的特异性靶向药物所以完全治愈难以实现临床治愈即完成有限疗程治疗后血清HBsAg和HBVDNA持续检测不到HBeAg阴转伴或不伴HBsAg血清学转换残留cccDNA可持续存在肝脏炎症反应缓解和肝组织病理学改善终末期肝病发生率显著降低临床治愈类似于急性HBV感染后自发性病毒清除的状态标志着慢性乙肝的持久免疫学控制目前已成为美国肝病研究学会欧洲肝脏研究协会指南推荐的理想治疗目标图表18EASLAASLD乙肝治愈标准彻底治愈功能性治愈部分治愈目前尚无对应治疗手段相隔6个月确认的HBsAg部分治愈是当前更现实的说明持续消失以及检测不到终点HBVDNA是最佳替代指标HBsAg--抗-HBs---HBeAg---血清HBVDNA检测不到检测不到低水平或检测不到肝内cccDNA检测不到可检测到可检测到肝内cccDNA转录不活跃不活跃低水平整合HBVDNA检测不到检测不到可检测到肝脏疾病无不活跃纤维化逐渐消退不活跃肝癌风险不增加逐渐降低风险低于活跃期肝炎来源2019EASL-AASLDHBV治疗终点会议国金证券研究所抗病毒治疗为慢性乙肝治疗关键联用方案更具优势根据我国慢性乙型肝炎防治指南2019年版慢性乙肝的治疗目标为最大限度地长期抑制HBV复制减轻肝细胞炎症坏死及肝脏纤维组织增生延缓和减少肝功能衰竭肝硬化失代偿肝细胞癌和其他并发症的发生改善患者生活质量延长其生存时间对于部分适合条件的患者应追求临床治愈图表19慢性HBV感染抗病毒治疗适应证的选择流程图来源慢性乙型肝炎防治指南2019年版国金证券研究所抗病毒治疗是病毒性肝炎治疗的关键我国慢性乙型肝炎防治指南2019年版中推荐使用的抗病毒药物包括干扰素类药物和核苷酸类药物其中干扰素类药物包括Peg-IFN-和干扰素-核苷酸类药物主要包括恩替卡韦ETV拉米夫定LAM替比夫定LdT阿德福韦酯ADV富马酸替诺福韦酯TDF富马酸丙酚替诺福韦片TAF等其中初治患者应首选强效低耐药药物恩替卡韦富马酸替诺福韦酯富马酸丙酚替诺福韦片治疗敬请参阅最后一页特别声明11公司深度研究图表20乙肝抗病毒治疗药物特点及推荐意见干扰素核苷酸类药物Peg-IFN-恩替卡韦拉米夫定替比夫定阿德福韦酯富马药物干扰素-酸替诺福韦酯富马酸丙酚替诺福韦通过增强免疫细胞功能和促进细胞因子的表达诱导干扰素刺反转录酶抑制剂强效抑制HBV复制激基因的产生并经干扰素信号通路编码多种抗病毒蛋白等环节作用于HBV复制转录等重要生物学过程从而发挥免疫调节作用原理和抗病毒的双重作用增强HBV前基因组RNA和核心颗粒的降解或通过对cccDNA的表观遗传修饰来抑制HBV转录并减少病毒蛋白如HBsAg的表达疗程有限血清学应答较高且应答更持久但干扰素单独使用仅服用简便但难以获得持久的免疫学控制停药后复优缺点在部分患者中有效耐受性相对核苷酸类药物较差发率高因此绝大多数患者需要长期甚至终身服用HBVDNA阴转率7-19HBVDNA阴转率67-94疗效HBeAg血清学转换率29-35HBeAg血清学转换率10-21HBsAg清除率3-11HBsAg清除率0-3HBeAg阳性CHB患者采用Peg-IFN-抗病毒治疗治疗24周HBeAg阳性慢性感染者采用恩替卡韦TDF或TAF治时若HBVDNA下降2lgIUml且HBsAg定量20000IU疗治疗1年若HBVDNA低于检测下限ALT复常HBeAg阳性ml建议停用Peg-IFN-治疗改为NAs治疗A1有效患和HBeAg血清学转换后再巩固治疗至少3年每治疗推荐意见者治疗疗程为48周可以根据病情需要延长疗程但不宜超过隔6个月复查1次仍保持不变可考虑停药A196周B1HBeAg阴性CHB患者采用Peg-IFN-抗病毒治疗治疗12周HBeAg阴性CHB患者采用恩替卡韦TDF或TAF治时若HBVDNA下降2lgIUml或HBsAg定量下降1lg疗建议HBsAg消失且HBVDNA检测不到后停药随HBeAg阴性治疗推IUml建议停用Peg-IFN-治疗改为NAs治疗B1有访A1荐意见效患者治疗疗程为48周可以根据病情需要延长疗程但不宜超过96周B1代偿期乙型肝炎肝采用恩替卡韦TDF或TAF进行长期抗病毒治疗或采用PeglFN-治疗但需密切监测相关不良反应A1硬化患者失代偿期乙型肝炎采用恩替卡韦或TDF长期治疗禁用干扰素治疗A1若必要可以应用TAF治疗C1肝硬化患者来源慢性乙型肝炎防治指南2019年版公司招股说明书国金证券研究所现有药物单用实现功能性治愈效果有限联用方案具备相对优势有限疗程的干扰素或长期核苷酸类药物治疗可获得持续生物化学和病毒学应答肝脏组织学改善可显著降低但无法彻底消除肝细胞癌发生风险但单独应用干扰素或核苷酸类药物均难以实现HBsAg清除长期核苷酸类药物治疗的HBsAg阴转率仅03聚乙二醇干扰素单药治疗HBsAg阴转率为311临床实践证明以核苷酸类药物和聚乙二醇干扰素序贯或联合治疗的优化方案针对部分优势人群显示出良好的疗效并积累了诸多成功实现HBsAg阴转的案例和经验根据慢性乙型肝炎临床治愈功能性治愈专家共识联用疗法具体可分为初始联用加用及换用三类方案尽管联合治疗的基线条件最佳疗程和持久应答率等尚需进一步研究但已有的研究结果显示对核苷酸类药物经治慢性乙肝患者中符合条件的优势人群联合Peg-IFN-可使部分患者获得临床治愈治疗前HBsAg低水平1500IUml及治疗中HBsAg快速下降12周或24周时HBsAg200IUml或下降1lgIUml的患者联合治疗后HBsAg阴转的发生率较高敬请参阅最后一页特别声明12公司深度研究图表21核苷酸类药物和聚乙二醇干扰素联用方案类型及评价初始联合治疗换用治疗策略加用治疗策略核苷酸类药物和Peg-IFN-联用长期接受核苷酸类药物治疗获得核苷酸类药物实现持续病毒学应治疗方案病毒学应答的患者换用Peg-IFN答后加用Peg-IFNHBsAg阴转率与单用Peg-IFN-相对于长期接受NA治疗获得病毒学应与继续NA单药治疗相比在HBsAg针对现有研究结果总结当针对干扰素使用优势人群可考虑答的患者换用PegIFN可实现持续下降或清除方面显示出更好的疗效结论初始单用Peg-IFN-HBsAg阴转并有助于NA安全停药来源慢性乙型肝炎临床治愈功能性治愈专家共识国金证券研究所慢性乙肝创新药研发方向众多主要分为直接抗病毒和免疫调节两类目前针对慢性乙型肝炎的抗病毒治疗药物对应的HBsAg清除率较低从而需要长期治疗以维持病毒学反应现有的创新药物研发旨在通过有限的疗程实现停药后HBsAg和HBVDNA的持久清除目前的创新药物研发主要方向包括直接抗病毒药物和免疫调节两大类其中直接抗病毒药物作用于乙肝病毒的生命周期包括进入抑制剂核心合成衣壳组装调节剂翻译抑制剂靶向cDNA药物HBsAg分泌抑制剂等免疫调节疗法主要包括免疫检查点抑制剂等图表22HBV生命周期和直接抗病毒药物的靶点来源EASL国金证券研究所图表23乙肝抗病毒治疗药物药物类型作用原理代表药物进入抑制剂阻断HBsAg与NTCP牛磺胆酸钠共转运多肽的结合后者为HBV的进入受体Bulevirtide核心蛋白合成抑制干扰HBV衣壳组装和前基因组RNA的衣壳话以抑制HBV复制此外还可以干扰衣壳分解JNJ-379RO7049389剂衣壳组装调节剂及HBV的细胞内循环来抑制cccDNA的建立和补充vebicorvirABI-2158HBV蛋白合成抑制剂通过抑制病毒体和亚病毒颗粒的产生来促进HBV治愈从而增强宿主先天性和HBV特JNJ-3989GSK836翻译抑制剂异性免疫反应抑制翻译的策略包括小干扰RNAsiRNA和反义寡核苷酸ASO敬请参阅最后一页特别声明13公司深度研究靶向宿主组蛋白去乙酰化酶乙酰转移酶和去甲基化酶的小分子也可以中断HBV基因表EYP001靶向cccDNA药物达的正常表观遗传调控从而沉默cccDNA转录可快速减少循环HBsAg体外研究表明通过蛋白酶体和溶酶体降解增强了HBsAg的细REP2139HBsAg分泌抑制剂胞内降解来源ClinicalTrails国金证券研究所派格宾引领国内长效干扰素市场派格宾上市以来业绩保持高速增长2016-2021年CAGR超过60派格宾通用名聚乙二醇干扰素-2b注射液为公司核心产品临床上主要用于病毒性肝炎的治疗是慢性乙肝抗病毒治疗的一线用药派格宾自2016年获批上市后销售额实现快速增长从2016年的072亿元增长至2021年的770亿元CAGR高达6045图表24派格宾2016-2021销售额及增长率9001407708001161207001006009445850080363684006030018740200728726100202000201620172018201920202021营业收入百万元yoy来源公司公告国金证券研究所长效干扰素渗透率仍有较大提升空间派格宾迎来市场独占期根据发表于柳叶刀胃肠病与肝脏病学针对全球不同地区的流行病学模型测算的研究中国大陆约有323150万慢性乙肝患者需要接受抗病毒治疗但接受抗病毒治疗的人数为350万人占比仅为11目前我国慢性乙肝抗病毒治疗药物中仍以核苷酸类药物为主根据沙利文测算2022年我国治疗慢性乙肝药物市场规模约为1095亿元其中核苷酸类药物对应规模约为947亿元占比超过80图表252016-2030中国乙肝药物市场图表262016-2030中国治疗慢性乙肝核苷酸类药物市场来源沙利文国金证券研究所来源沙利文国金证券研究所根据公司公告派格宾在药品集中招标采购中的中标价格区间为82048-86289元支按照48周作为长效干扰素的完整治疗周期一个完整治疗周期对应的用药费用为394万元-414万元派格宾2021年销售额为770亿元对应覆盖患者人数为186万-195万之间假定所有患者均完成完整治疗周期占所有接受抗病毒治疗人群的比例不足06敬请参阅最后一页特别声明14公司深度研究根据PDB数据库2021年国内样本医院长效干扰素销售额为285亿元其中派格宾销售额193亿元占比约68罗氏的派罗欣占比约32若以此为作为全部市场占有率推算2021年度国内长效干扰素覆盖人群约27万人占接受抗病毒治疗人群比例约077渗透率仍有较大提升空间图表272014-1H22样本医院长效干扰素销售额亿元图表282012-2017年派罗欣佩乐能全球销售额亿元700200060018001600500140040012001000300800200600400100200000000201420152016201720182019202020211H22201220132014201520162017罗氏-派罗欣默沙东-佩乐能特宝生物-派格宾罗氏-派罗欣默沙东-佩乐能来源PDB国金证券研究所来源罗氏官网默沙东官网国金证券研究所派罗欣退出中国市场派格宾成为国内唯一长效干扰素产品在我国获批用于慢性乙肝治疗的长效干扰素只有公司的派格宾罗氏的派罗欣和默沙东的佩乐能三个品牌这三款药物适应症均包括治疗丙型肝炎根据罗氏及默沙东历年年报受新型治疗丙肝药物无需干扰素联用上市影响自2013年以来派罗欣和佩乐能全球销售额均呈迅速下滑态势2016年派罗欣全球销售额仅259亿瑞士法郎当前汇率合282亿美元同年佩乐能销售额仅063亿美元随着全球销售额的大幅减少罗氏和默沙东分别自2017年和2016年不再单独披露长效干扰素产品的销售额且默沙东已于2016年2月1日起停止佩乐能的生产国内方面根据PDB样本医院销售数据长效干扰素销售规模在2014年至2018年逐年下滑得益于派格宾的上市销售以及在慢乙治愈领域的逐步拓展样本医院长效干扰素销售规模自2018年起逐渐回升且派格宾占比不断增加样本医院长效干扰素销售占比从2017年5提升至2021年68根据上海罗氏制药有限公司与其中国合作方歌礼制药于2022年9月签署的补充协议歌礼制药将于2022年12月31日起终止向罗氏制药中国提供派罗欣的推广服务罗氏将不会再寻求其他合作方也不会在中国大陆地区开展派罗欣的商业推广考虑到国内目前尚未有其他品牌长效干扰素获批上市仅凯因科技的派益生培集成干扰素2注射液正在开展联合核苷酸类药物乙肝治愈的3期临床试验这表明在其他产品获批上市前派格宾将成为国内长效干扰素市场唯一产品享有一定时间的市场独占期图表29凯因科技培集成干扰素-2注射液3期临床试验登记号实验名称主要终点干扰素用法用量计划入组人数首例入组日期多中心随机双盲安慰第72周血清HBsAg消皮下注射每周1次给3362021-12-28剂对照评价培集成干扰素-2失率HBsAg低于定量药48周CTR20213197注射液治疗低复制期慢性HBV检测下限LLOQ005感染期临床试验IUmL定义为消失来源chinadrugtrials国金证券研究所派格宾临床试验数据与派罗欣相当多项研究不断充实循证医学证据派格宾的注册临床研究是与罗氏派罗欣头对头对照注册临床试验结果表明派格宾的疗效安全性方面与派罗欣相当免疫原性显著低于派罗欣在疗效方面主要疗效指标治疗结束后24周时HBeAg血清学转换率符合非劣效假设派格宾具有与派罗欣相当的疗效而且HBeAg血清学转换率随着治疗时间的延长而升高治疗结束后随访期间仍然可见类似情况在安全性方面派格宾与派罗欣的安全性相当其中发热乏力头痛肌痛为常见不良事件疫原性研究结果表明派格宾组的中和抗体产生率显著低于派罗欣组P005敬请参阅最后一页特别声明15公司深度研究图表30HBeAg血清学转换率对比图表31中和抗体产生率对比来源公司招股说明书国金证券研究所来源公司招股说明书国金证券研究所多项研究不断充实慢乙治愈循证医学证据公司围绕慢性乙肝临床治愈领域加快推进和持续支持了一系列慢性乙肝临床治愈研究项目深入探索乙肝临床治愈方案的优化珠峰绿洲萌芽未名等相关项目顺利开展在提升患者对乙肝治疗的认知优化和完善临床治愈路径优化慢性乙型肝炎抗病毒治疗方案等方面发挥了重要作用产生了良好的社会效益图表3248周内HBsAg清除率图表33684的患者达到HBsAg100IUmL优势患者来源AASLD2022国金证券研究所来源AASLD2022国金证券研究所珠峰项目研究显示联用方案HBsAg清除率可达332珠峰项目由全国最知名的病毒性肝炎防治方面的公益性组织之一的中国肝基会发起并开展是以联合治疗为主要治疗方式并追求患者临床治愈的大型公益项目截至2021年12月31日公司已向该项目捐赠25万支派格宾根据珠峰项目2022年度工作会议数据统计截至2022年7月已批准项目医院399家其中基地医院44家分中心医院355家已开展专家巡讲和技术培训106场培训医生23万余人已入组患者22507例部分患者未完成48周疗程临床治愈3803例治疗36周以上患者的48周HBsAg清除率达到332初步形成慢性乙型肝炎核苷酸经治患者临床治愈的基本治疗规范相关研究成果于2022年11月发布在第73届美国肝病研究会年会AASLD2022上研究人群为核苷酸药物经治超过1年HBVDNA100IUmLHBeAg阴性且HBsAg1500IUmL的慢乙肝患者根据患者意愿序贯或联合聚乙二醇干扰素-2b治疗48周或最长至96周主要疗效指标为48周HBsAg清除率阶段性数据分析纳入2020年4月1日前理论治疗满48周的患者其中mITT分析集包含5648例患者PP分析集包括3988例患者其中PP分析中81为男性平均年龄为409岁基线HBsAg平均值为3806lUmL在第48周mITT分析的HBsAg清除率为235PP分析48周的HBsAg清除率可达332且随着治疗时间的增加HBsAg清除率增加此外在第48周未获得HBsAg清除的患者中有684达到HBsAg100IUmL这类患者可能是进一步接受长效干扰素治疗获得功能性治愈的优势患者特尔立行业领导品牌销售额恢复增长特尔立于1997年获批上市是首个国产上市的重组人粒细胞巨噬细胞刺激因子rhGM-敬请参阅最后一页特别声明16公司深度研究CSF药物在国内rhGM-CSF市场中长期排名第一是该领域的领导品牌主要用于治疗和预防肿瘤放疗或化疗后引起的白细胞减少症治疗骨髓造血机能障碍及骨髓增生异常综合征预防白细胞减少可能潜在的感染并发症以及使感染引起的中性粒细胞减少的恢复加快近5年特尔立价格呈现震荡下降趋势单只价格保持在40元以上2020年由于疫情原因销量有所下降2021年销售数量恢复至136万只图表34特尔立销量左轴和价格右轴1801001609014080701206010050804060304020201000201620172018201920202021特尔立支数万支特尔立平均价格元支来源公司公告国金证券研究所该细分行业中主要品牌有本公司的特尔立哈药生物的里亚尔和海南通用同盟药业有限公司的尤尼芬根据样本医院数据2021年特尔立里亚尔和尤尼芬分别占据了8634238和1128的市场份额2020年由于疫情原因销售额有所下降2021年呈现恢复趋势图表35人粒细胞巨噬细胞刺激因子主要产品样本医院销售额万元400035003000海南通用同盟药业有限公司2500哈药生物20001500厦门特宝生物工程股份有限公司100050002016201720182019202020212022H1来源PDB公司招股说明书国金证券研究所特尔津公司销售连年增长长效剂型正在研发特尔津于1999年获批上市主要用于治疗肿瘤化疗后中性粒细胞减少症是国内第4个获批上市的重组人粒细胞刺激因子rhG-CSF药物已在多国实现注射剂成品出口并取得多个国家的GMP证书和产品注册证书荣获中国科技部产业化出口示范项目产品价格近5年维持在22-26元左右销售数量稳步提升敬请参阅最后一页特别声明17公司深度研究图表36特尔津销量左轴和价格右轴100027900268007002560024500234003002220021100020201620172018201920202021特尔津支数万支特尔津平均价格元支来源公司公告国金证券研究所特尔津的市场占有率较低的主要原因为国内获批上市的rhG-CSF产品较多且麒麟制药的惠尔血和上市时间较早较早完成市场布局抢占了市场先机未来随着公司产品的不断推广市占率有望提升由于受到长效制剂的影响短效制剂销售额从17年开始呈现下降趋势2020年受疫情影响整个市场销售额下降明显21年随着疫情的逐渐控制销售额有所回升图表37重组人粒细胞刺激因子样本医院销售万元60000KyowaKirinCoLtd50000科兴生物制药股份有限公司华北制药金坦生物技术股份有限40000公司深圳未名新鹏生物医药有限公司30000北京四环生物制药有限公司北京双鹭药业股份有限公司20000厦门特宝生物工程股份有限公司10000杭州九源基因工程有限公司齐鲁制药有限公司020122013201420152016201720182019202020212022H1来源PDB公司招股说明书国金证券研究所特尔康份额相对较小市占率提升空间大特尔康于2005年获批上市是国内第5个获批上市的重组人白介素-11rhIL-11药物主要用于实体瘤非髓性白血病化疗后度血小板减少症的治疗公司已实现注射剂成品出口并取得多个国家的GMP证书和产品注册证书特尔康近5年价格呈现震荡下降趋势销售量20年受疫情影响近5年首次下降2021年恢复至196万只敬请参阅最后一页特别声明18公司深度研究图表38特尔康销量左轴和价格右轴2507570200651506055100505045040201620172018201920202021特尔康支数万支特尔康平均价格元支来源公司公告国金证券研究所根据样本医院数据2021年市场占有率为98位列齐鲁制药有限公司635杭州九源基因工程有限公司136和华润昂德生物药业有限公司103之后在rhIL-11市场排名第4整个市场销售额2016-2019年保持在35亿左右2020年和2021年受疫情影响销售额下降至3亿左右图表39样本医院重组人白介素-11销售情况万元4000035000杭州九源基因工程有限公司30000华润昂德生物药业有限公司25000齐鲁制药有限公司20000厦门特宝生物工程股份有限15000公司北京双鹭药业股份有限公司100005000020122013201420152016201720182019202020212022H1来源PDB公司招股说明书国金证券研究所公司利用北京键凯开发的3种主要在研产品分别为Y型聚乙二醇重组人粒细胞刺激因子YPEG-G-CSFY型聚乙二醇重组人促红素YPEG-EPO及Y型聚乙二醇重组人生长激素YPEG-GH3种药物与已上市的产品对比均有一定程度的创新图表40公司3种在研Y-PEG产品特点采用更加稳定的YPEG活性修饰剂有利于保证产品在存储运输和使用过程中的稳定性共同创新点建立产品的修饰位点分析技术和产品技术标准确保产品修饰位点的批间一致性充分保证产品质量可控除上述共同创新点外各药物还在以下部分具备创新性敬请参阅最后一页特别声明19公司深度研究通过选择性修饰和制备工艺产品的主要修饰位点包括N端氨基酸和第17位赖氨酸K17不同于竞争产品修饰后药物半衰期显著高于现有已上市的主要长效制剂以N端氨基酸为主的特点突破了竞争产品的修饰位点YPEG-G-CSF专利壁垒与现有上市药物相比YPEG-G-CSF在总用药剂量降低一半以上情况下疗效相当在不良反应发生风险上具有一定优势目前仅罗氏Roche的Mircera甲氧聚二醇重组人促红素注射液能实现一个月给药一次而YPEG-EPO的体YPEG-EPO内半衰期与Mircera类似有望成为第一款国产上市的聚乙二醇化重组人促红素药物YPEG-GH与现有上市药物相比YPEG-GH在细胞学活性更高来源公司招股说明书国金证券研究所YPEG-G-CSF已完成III期临床研究公司长效制剂YPEG-G-CSF已完成III期临床研究并于2022年4月获得药品注册申请受理通知书公司的YPEG-G-CSF采用了40kDY型分支聚乙二醇PEG分子对重组人粒细胞刺激因子rhG-CSF进行修饰并通过选择性修饰和制备工艺以N端氨基酸和第17位赖氨酸K17作为主要修饰位点在药物半衰期有效血药浓度的稳定性降低药物使用剂量和不良反应发生风险上具有一定优势药物结构及制备方法取得了中国美国加拿大澳大利亚等国家的专利授权相较于已上市长效产品YPEG-G-CSF半衰期获得进一步延长通过适当降低了肾脏对药物的滤过作用及适当延长药物半衰期希望达到在保证疗效前提下较大幅度降低药物剂量在降低使用药品产生的不良反应和降低药品生产成本方面可能具有一定的竞争优势图表41公司在研YPEG-G-CSF与现有药物对比YPEG-G-CSF名称III期临津优力新瑞白艾多床厂商特宝生物石药百克齐鲁制药恒瑞医药预防恶性肿瘤患者非髓性在接受化疗放疗等治疗中可能发生的发热性中性粒细胞减少症适应症FN主要疗效核心指标4度中性粒细胞减少持续时间025天未能获得未能获得054-061天4度中性粒细胞减少发生率14291030未能获得300-3303度以上中性粒细胞减少持续时间061天未能获得136-137天018-133天3度以上中性粒细胞减少发生率2500166303-6550909-5091FN发生率179030585-6060-450来源公司招股说明书国金证券研究所YPEG-EPO已完成II期临床研究促红细胞生成素EPO是一种调节红细胞生成的细胞因子能作用于骨髓中红系造血祖细胞促进其增殖分化重组人促红细胞生成素rhEPO主要用于治疗慢性肾功能衰竭造成的贫血或因药物引起骨髓抑制造成的贫血其静脉给药半衰期为4-13小时一般需每周给药2-3次目前全球的长效化重组人促红素已拥有超过50的市场占有率未来国内长效化制剂可能会进一步提升重组人促红素的总体市场规模补充或替代现有的短效产品敬请参阅最后一页特别声明20