事件：近日，武田宣布高选择性口服TYK2抑制剂TAK-279治疗活动性银屑病关节炎Ph2b研究达到主要终点，与安慰剂相比，每日一次接受TAK-279治疗的患者在第12周时疾病体征和症状改善至少20%（ACR20）的比例显著增加。
　　点评：
　　武田重金收购的TYK2抑制剂TAK-279显示出在银屑治疗中的潜力，公司计划启动临床3期研究。TAK-279是一款高选择性口服变构TYK2抑制剂,武田2022年12月花重金（首付款40亿美元，里程碑付款20亿美元）收购Nimbus全资子公司获得。2023年3月，武田宣布TAK-279治疗中重度斑块银屑病的Ph2b的积极数据，与安慰剂组（6%）相比，5mg/15mg/30mg剂量组达到PASI 75（银屑病面积和严重程度指数(PASI)评分较基线至少提高75%）的患者比例分别为44%/68%/67%，达到研究的主要终点。近期，武田再次宣布TAK-279治疗活动性银屑病关节炎的Ph2b取得积极的顶线结果，与安慰剂相比，每日一次接受TAK-279治疗的患者ACR20的比例显著增加，且安全耐受性良好，具体临床数据将在医学会议上公布。基于以上研究的积极结果，武田计划展开TAK-279治疗银屑病的临床三期研究。
　　TYK2属于JAK家族，靶向TYK2 JH2实现有效性同时，避免现有JAK抑制剂的副作用，Deucravacitinib（商品名Sotyktu）是首个获批产品。TYK2是Janus激酶(JAK)家族的成员，JAK的一个典型特征是拥有相似的激酶结构域(JH1)和假激酶结构域(JH2)。不同JAK的JH1具有高度的同源性，目前FDA批准的JAK抑制剂均为和JH1结合，安全性不佳，托法替布、巴瑞替尼和乌帕替尼被FDA黑框警告。因此，可通过高选择性与TYK2 JH2结合，实现有效性和安全性。BMS的Deucravacitinib于2022年9月被FDA批准用于银屑病治疗，这是首款上市的TYK2抑制剂。Deucravacitinib的两项Ph3临床试验中，每日一次6mg给药，第12周后，分别有53%和58%的银屑病患者到达了PASI 75。Ph2研究显示，每日一次6mg/12mg给药,第16周时，52.9%/62.7%患者达到ACR20。安全性方面，Deucravacitinib安全性良好，没有表现出任何与JAK类似的对肝功能障碍、贫血、血小板计数异常或胆固醇水平的急性影响。BMS预测该药将在2029年为公司带来40亿美元的营收。
　　TAK-279本质是对Deucravacitinib的Fast Follow，通过计算机技术进行药物开发，实现更高的选择性。2009年Nimbus成立，根据已建立的遗传和/或临床验证、蛋白质结构的可用性、薛定谔计算平台的适用性以及未满足的临床需求，确定药物靶点。2017年，Nimbus确定TYK2 JH1结构域的开发候选药物的同时，BMS发表论文证明可以通过靶向JH2结构域实现高选择性TYK2抑制剂。于是Nimbus立刻调整方向，使用薛定谔的自由能扰动（FEP+）技术对超过1.3万种化合物进行了计算评估，最终产生TAK-279。临床前研究显示，TAK-279和Deucravacitinib与TYK2-JH2结合的Kd值分别为0.0034nM、0.0045nM，与JAK1-JH2结合的Kd值分别为500nM和0.49nM。
　　国内针对TKY2靶点的开发，诺诚健华进度较快。国内创新药企中，诺诚健华和百济神州对TKY2靶点有布局。诺诚健华的两款产品ICP332和ICP-488，分别针对TKY2 JH1和JH2。ICP-332用于特异性皮炎的临床处于II阶段，预计2023年9月完成入组，2023年底数据读出。ICP-488用于银屑病的临床处于I期阶段，预计PoC数据将于2023年年底读出，II期临床研究目前正在准备中。百济神州的BGB-23339靶向TYK2 JH2结构域，处于Ph1阶段。
　　风险提示：新药研发及上市不及预期；政策推进超预期；市场竞争加剧风险。