1.概况
　　1.1.背景
　　全球范围内乳腺癌的发病率持续上升。根据GLOBOCAN 2022估计，2022年全球乳腺癌新发和死亡病例数分别为229.7万和66.6万1。世界卫生组织下属的国际癌症研究机构于2025年2月在《自然医学》杂志上发布的最新报告显示，到2050年，全球乳腺癌新发病例预计将增长38%，每年因该疾病死亡的人数将增加68%，若当前趋势不加遏制，全球每年乳腺癌新发病例或将达到320万例，而相关死亡病例将高达110万例2。
　　中国乳腺癌的流行病学形势同样不容乐观。2020年调查显示，我国乳腺癌新发超过40万例，死亡超过11万例。根据GLOBOCAN 2022估计，2022年全球乳腺癌新发和死亡病例数，中国病例分别占15.6%和11.3%。每年新发乳腺癌患者中约3%～10%在确诊时即有远处转移。早期患者中约有30%可发展为晚期乳腺晚癌期，乳而腺癌患者5年生存率仅为20%。
　　从流行病学角度看，大约80%的乳腺癌患者的肿瘤依赖于ER+这一触发因素来维持其生长和生存。目前，临床上已有多种用于针对ER活性的抗乳腺癌药物，包括芳香化酶抑制剂、选择性ER调节剂（如他莫西芬）、选择性ER降解剂（如氟维司群）以及新型口服ER降解剂等。
　　国际研究团队在多年研究中研发了多种针对ER的PROTAC。PROTAC的独特机制可更彻底地阻断ER途径，通过给ER打上泛素标签，诱导ER被泛素-蛋白酶体系统特异性地降解，临床数据显示靶向ER的PROTAC药物可降低患者ER蛋白的平均降解率达71%。最近的研究发现，通过口服可以降低ER水平的PROTAC有助于有效治疗更多的ER+乳腺癌患者。
　　随着PROTAC设计及合成技术的不断成熟，PROTAC类药物已发展出越来越多的新构型，并在临床研究方面取得了多元化成果。除了针对肿瘤领域，PROTAC药物同时也向炎症、自身免疫、神经领域等市场进行拓展。