KAT6可调控表观遗传，为乳腺癌潜力靶点，吸引多家药企布局
　　KAT6是表观遗传相关靶点，与肿瘤发生息息相关。KAT6A和KAT6B是组蛋白乙酰转移酶(HAT) MYST家族的一部分，该家族由KAT5、KAT6A、KAT6B、KAT7和KAT8这5种HAT组成。其中KAT6A及其同源物KAT6B编码的KAT可通过H3K23乙酰化（H3K23Ac）调节谱系特异性基因转录。KAT6A的功能已在乳腺癌临床前模型中得到证实，因为它位于8p11-p12扩增子内，而该扩增子在12-15%的乳腺癌中都有扩增。口服KAT6A/B抑制剂可选择性抑制KAT6A和KAT6B的催化活性，临床前研究中显示可在ER +乳腺癌和其他癌症类型中体内产生靶向抗肿瘤活性。KAT6靶点目前已经吸引全球范围内多家头部药企进行前瞻布局，包括辉瑞制药、恒瑞医药、英矽智能等。
　　辉瑞率先验证成药潜力，联合氟维司群疗效惊艳，安全性良好
　　辉瑞PF-07248144为全球进度最快的KAT6抑制剂，已率先披露优异PoC数据。辉瑞在2024年SABCS大会上更新了其新型KAT6A选择性抑制剂PF-07248144单药或联合氟维司群用于晚期HR+/HER2-乳腺癌治疗的I期剂量扩展研究最新结果（NCT04606446）。该临床累计入组78例转移性ER+ HER2-乳腺癌患者，曾接受CDK4/6抑制剂和内分泌治疗（ET）治疗后疾病进展，59%（46/78）在基线时可检测到ESR1突变。其中35例接受PF-07248144单一治疗，43例接受PF-07248144联合氟维司群治疗。
　　截至2024年4月30日，PF-07248144联合氟维司群治疗的抗肿瘤活性随着随访时间的延长（中位随访时间为16.4个月）而增加：ORR为37.2%，中位缓解持续时间（mDOR）未达到，临床获益率（CBR）为55.8%，中位PFS为10.7个月。并且无论基因驱动、2L还是3L+治疗、以及既往治疗药物情况，都能看到明确的疗效获益，安全性也表现良好。
　　在研KAT6抑制剂骨架大多follow辉瑞，建议持续关注靶点进展
　　从药物结构设计来看，在研的其他KAT6抑制剂中，恒瑞医药的HRS-2189、英矽智能的ISM5043的专利信息显示他们各自开发的KAT6A抑制剂大概率都采用了与辉瑞PF-07248144类似的骨架结构，若辉瑞PF-07248144能够成药，则同骨架的这些分子中有望跑出me too甚至me better的KAT6抑制剂。
　　我们认为：目前由辉瑞制药开发的KAT6A抑制剂PF-07248144已经展现出了优异的早期POC数据，其联合氟维司群二线治疗CDK4/6i和ET经治的晚期HR+/HER2-乳腺癌患者mPFS达到10.7个月，PFS获益优于目前指南中所提及的“CDK4/6i+ET”方案，并且在多种HR+/HER2-乳腺癌治疗亚组中都看到了疗效的获益，安全性良好，其靶点成药性确定性大大提高，建议关注国内相关产品进度和催化事件。
　　风险提示
　　1、研发失败风险；
　　2、专利纠纷风险；
　　3、竞争加剧风险；
　　4、行业政策变化风险。