本篇报告对小核酸领域的发展趋势进行重点讨论：首先从机理出发，我们认为不断验证新靶点与肝外靶向是未来发展方向。随后通过梳理已经获批上市的小核酸药物，总结行业前沿正在进行从罕见病向慢病、从肝靶向到肝外靶向的探索，并且正在完成临床验证。最后介绍国内小核酸企业，技术各有特色。
　　进击的小核酸：未来方向在不断验证的新靶点与肝外靶向。小核酸药物的成药性已经得到了持续验证，全球总销售额在2022年已经超过35亿美元，主要成药分子有反义寡核苷酸（ASO）与小干扰RNA（siRNA）。小核酸药物的成药机理为通过调控mRNA进而调控蛋白表达水平成药，目前较为成熟的靶向递送平台为肝脏递送。小核酸未来的发展方向有：1）在已经成功的器官递送平台上（主要指肝脏）发掘可以通过调控蛋白表达治疗的疾病，发掘新靶点；2）开发肝脏外靶向的递送系统，进一步扩充治疗领域。
　　适应症拓展：从罕见病拓展到慢病。罕见病尤其是单基因突变罕见病的致病机理清晰明确，小核酸药物适配性高。已经有系列针对罕见病的小核酸药物获批上市，不断验证技术平台的安全性与递送效率。在罕见病基础上，由于siRNA可以循环起效，因此在慢病治疗上具备延长给药时间间隔，增强依从性的优势。半年1针降低“坏胆固醇”的siRNA药物Leqvio年销售额已经超过1亿美元。单次给药有效降压半年的siRNA药物Zilebesiran读出的I期临床数据良好，正在II期临床开发过程中。小核酸药物逐渐完成了从罕见病到慢病的适应症拓展。
　　肝外靶向探索：CNS靶向与肺部靶向有所突破。Alnylam C16递送平台在CNS系统的递送已经得到初步临床验证，基于C16递送平台的ALN-APP推进至I期临床，适应症为阿尔茨海默病。初步临床结果验证ALN-APP的安全性和有效性良好。Arrowhead TRiM肺部靶向平台同样得到临床初步验证，多个适应症的临床试验正在推进，其中在健康志愿者和哮喘患者中的进行的I期临床试验ARORAGE-1001初步结果显示出良好的安全性。肝外靶向的探索已经出现积极的突破信号。
　　企业研发方向与国内标的。siRNA领域龙头企业Alnylam研发管线中积极进行大适应症探索，例如NASH、血友病、肝细胞癌等，在肝外靶向方面布局CNS靶向递送系统。国内小核酸赛道代表性企业圣诺医药、瑞博生物、舶望制药技术各有特色：
　　圣诺医药：建立起多肽纳米颗粒（PNP）递送平台与GalAhead递送平台，肿瘤学项目进度靠前。
　　瑞博生物：具有独家肝靶向递送平台RIBO-GalSTAR，与勃林格殷格翰合作，共同开发NASH/MASH的小核酸创新疗法。
　　舶望制药：管线布局心血管、罕见病、病毒感染、代谢疾病、神经系统疾病等多个领域，与诺华达成两项针对心血管疾病的小核酸项目合作。
　　风险提示：研发不及预期风险、商业化不及预期风险、支付政策变化风险、竞争加剧风险。